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    本發明係有關於一種製備經輥軋壓縮之膠原蛋白載體的方法以及一種展開該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體的方法。該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體係供微創手術直接使用的。本發明亦有關於一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體供用於預防或治療與執行微創手術有關聯的損傷。
    公开号:TW201300143A
    申请号:TW101118537
    申请日:2012-05-24
    公开日:2013-01-01
    发明作者:Wolfgang Schonhofer；Pernille Dybendal Pedersen；Poul Bertelsen；Henrik Braender；Ingrid Blanka；Henrik Neuschafer Larsen
    申请人:Nycomed Pharma As；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    經輥軋之膠原蛋白載體 發明領域
    本發明之一態樣係有關於一種經圈繞之膠原蛋白載體的方法。本發明之另一態樣係有關於一種形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體。本發明進一步有關於一種遞送該經圈繞之膠原蛋白載體至一標的位置的方法，以及有關於使用該經圈繞之膠原蛋白載體於治療或手術的方法，例如一種執行微創手術的方法。本發明亦有關於一種經圈繞之膠原蛋白載體供使用於療法及/或手術方法，例如一種執行微創手術的方法。本發明之另外的態樣有關於一種提供經圈繞之膠原蛋白載體的裝置。
    本發明亦有關於一種製備經輥軋之膠原蛋白載體，或是經壓縮之膠原蛋白載體或經輥軋壓縮之膠原蛋白載體的方法。
    此外，本發明係有關於一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體為可藉由該方法所獲得的。
    再者，本發明係有關於一種展開經輥軋之膠原蛋白載體，或經輥軋壓縮之膠原蛋白載體的方法。再者，本發明係有關於一種經展開的(unrolled)經輥軋之膠原蛋白載體，該經輥軋/經展開的壓縮之膠原蛋白載體為可藉由該方法所獲得的。
    於另一個具體例中本發明係有關於一種經輥軋之膠原蛋白載體或一種經壓縮之膠原蛋白載體或一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體。於再另一個具體例中，本發明係有關於一種經展開的經輥軋之膠原蛋白載體或是一種經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體。再者，本發明係有關於一種經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，該經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體為可藉由該方法所獲得的。
    本發明的另一具體例係有關於一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體供微創手術使用。
    特別地，本發明係有關於一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體供使用於在開放性的(open)手術以及尤其為微創手術的期間預防及/或治療組織和器官的損傷。 發明背景
    加藥紗布係在開放性手術(open surgery)的期間使用來停止局部的出血(止血/止血(hemostasis/haemostasis))。其等在接觸血液、其他的體液或鹽水後立即起反應以形成凝塊使紗布膠合至組織表面以及於數分鐘內達到止血。加藥紗布為紗布，例如如以下所定義的一種膠原蛋白載體，例如如同於EP2052746中所揭示的一種纖維素紗布。
    膠原蛋白已經使用作為一種止血劑歷時數十年。一種組合血織維蛋白膠的止血特徵與膠原蛋白的有利條件作為載體之產品已經發展的以及屬於商標TachoSil®下製造。TachoSil®為一種具有血織維蛋白膠的活性組份：人類血纖維蛋白原和人類凝血酶之塗料的現成的膠原蛋白載體。該產品係說明於WO 02/058 749、WO 02/070 594和WO 02/058 750中。
    TachoSil®於一種膠原蛋白紗布的表面上含有血纖維蛋白原和凝血酶作為一乾燥的塗料。在接觸體液中，舉例而言血液、淋巴液或生理食鹽水，塗料的組份溶解以及部分擴散至創傷的表面之內。此之後接著血纖維蛋白原-凝血酶反應，其起始生理學的血液凝固之終相。血纖維蛋白原轉化成血織維蛋白單體，其自發地聚合成血織維蛋白凝塊，其牢固地支持膠原蛋白紗布於創傷的表面。
    TachoSil®自2004以來已經由Nycomed銷售以及使用於開放性手術用於止血和密封。傳統的開放性手術通常需要長的皮膚切口。
    與開放性手術相反，微創程序為比起相同目的所使用的開放性手術為較少侵入性的任何程序(外科的或其他)。微創手術(MIS)程序係通過一種或更多種的出入孔口，舉例而言短的切口(‘鑰孔手術’)或通過天然的身體開口而執行。因此，MIS程序需要特別設計的外科器具，其等被放置通過此等出入孔口。於腹部的手術中，器具的取用通常通過所謂的套管針來實行，套管針為具典型的5至12 mm內徑之最堅硬的管子。MIS中使用之小尺寸的出入孔口侷限了何者可插入至孔口。因而，MIS中使用之所有的外科的工具和材料必須為允許其等插入通過出入孔口的尺寸和條件以及其等當然需要如同所有的醫療工具為無菌的。因此，工具和材料最常特別設計供使用於MIS。
    WO 97/21383(Nycomed Arzneimittel GmbH)揭示一種外科器具包含一種施用構件，其中施用構件包含一種棒狀的部件以便允許要捲成圓筒形的一片手術材料例如，舉例而言TachoComb®(塗覆馬的膠原蛋白紗布/Nycomed)於施用構件之棒狀的部件上形成像地毯的手術材料捲狀物。然而，此用於手捲動的手術材料，例如膠原蛋白載體，之手工的器具有如同以下說明的幾個缺點。WO 02/058749揭示非無菌的插入TachoComb®至內視鏡的設備內，其中手動地使樣本平坦以使得能夠手工地將其包裹環繞一導向“銷”。WO 02/058749教示膠原蛋白產品“必須於乾燥的條件保持為可撓的足以彎曲以及捲成圓筒形的”(p29，第19-20行)。因而WO 02/058749僅僅有關於手工的(亦即手捲動的)、非無菌的捲動TachoComb®以及進一步教示該輥軋方法必須為“乾燥的”。假使緊接地施用多重的輥軋/經圈繞之膠原蛋白載體是必須的(舉例而言不論是因為一膠原蛋白載體不足以完全停止出血，還是由於施用第一個膠原蛋白載體上的錯誤)，會出現伴隨以上使用一種施用構件或導向銷用於手捲動的膠原蛋白載體的方法之顯著的問題。於此情況下相同的施用構件不能使用來施用第二個膠原蛋白載體：反而，必須準備多重的施用構件。此係因為為了正確地施用膠原蛋白為基的產品，例如TachoComb®產品，施用構件必須為完全乾燥的俾以避免活化膠原蛋白載體的黏著性質。設若膠原蛋白載體由於接觸一種溼式施用構件或導向銷而變得過早潮濕，載體會黏貼施用構件/導向銷及/或變成不能再用的黏的材料團塊。將膠原蛋白為基的外科片料捲成圓筒形的另一種方式為外科醫師使用他的/她的手以如同為了將香烴捲成圓筒形之相同的方式，然而，關於此及以上所有的手工捲動的狀況經輥軋之手術產品不是形狀穩定的且因而在插入至身體之後更不易以受控制的方式操縱：非形狀穩定的產品可能在展開方法的期間以不受控制的方式“彈開(spring open)”以及錯誤地黏著。此對於更難操縱產品的MIS手術為特別的爭議，一旦其在身體內一者只有經由內視鏡的外科器具而間接的使用外科片料。使非形狀穩定的之經輥軋之膠原蛋白為基的手術產品之效應變小的一種方式是要用縫線將經輥軋之產品捆紮在一起，然而，此解決方案僅於該經圈繞之載體不於活體內展開而是於病人體內維持在經圈繞的狀態(舉例而言於腎部分切除術程序)之情況下為恰當的。
    在例如的MIS應用方面，因而有一需要來生產一種經改善的經圈繞之膠原蛋白為基的手術產品，其具有在MIS應用上有用的尺寸以及促進凝固和創傷的密封上有用的性質，但是其允許容易緊接地應用超過一個膠原蛋白載體以及此外提供外科醫師經改善的控制移動載體至所欲的組織位址之複雜的過程且應用載體。
    以上所有類型的膠原蛋白載體之手工的圈繞方法伴隨之另外的問題為結果當然高度取決於個別的開業醫師進行該圈繞方法的技能，且因而於再現性方面為高度多變的，以及可以導致非無菌的產品，不均勻且因而無法再現膠原蛋白載體之圈繞/輥軋，以及無法預料的塗料損失。
    因而，本技藝中對於一種塗覆以人類血纖維蛋白原和人類凝血酶、尤其設計供微創手術使用之膠原蛋白載體存在有一需要，該膠原蛋白載體係現成的、維持無菌，以及其有可接受的止血和組織密封效應及對活組織之黏著強度，以及亦允許在MIS技術方面容易緊接地應用超過一個膠原蛋白載體，以及也允許外科醫師在MIS程序的期間對於應用至所欲的組織有更多的控制俾以避免膠原蛋白載體黏連至錯誤的位址，會是有利的。
    因此，一種設計為特別供使用於MIS，例如設計來符合MIS之通道管及/或孔口，較佳為例如要插入至內視鏡裝置，之塗覆以人類血纖維蛋白原和人類凝血酶之現成的膠原蛋白載體會是有利的，以及特別地一種塗覆以人類血纖維蛋白原和人類凝血酶之現成的膠原蛋白載體，其具有可接受的止血有效性，對活組織之黏著強度和在MIS方面現成的無菌，允許在MIS技術方面容易緊接地應用超過一個膠原蛋白載體，以及亦允許外科醫師在MIS程序的期間對於應用至所欲的組織有更多的控制俾以避免膠原蛋白載體黏連至錯誤的位址，會是有利的。 發明概要
    本發明之一目的係要提供解決以上提及的問題之一種塗覆以人類血纖維蛋白原和人類凝血酶之現成的膠原蛋白載體，其係經設計，舉例而言供微創手術使用，例如較佳設計為要插入至內視鏡裝置。
    本發明之一態樣係有關於一種圈繞膠原蛋白載體的方法，該膠原蛋白載體包含(i)一膠原蛋白層和(ii)一塗料層，其含有血纖維蛋白原和凝血酶，該方法包含以下連續的步驟：‧增溼至少部份的該膠原蛋白載體，‧藉由將該膠原蛋白載體夾握於一對伸長的構件之間來圈繞該膠原蛋白載體，以及圍繞平行於該伸長的構件之縱向延伸的軸來旋轉該對伸長的構件俾以圈繞該膠原蛋白載體於該等構件之上，同時該膠原蛋白載體係由一支撐裝置予以支撐，‧乾燥該經圈繞之膠原蛋白載體，藉此提供一種形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體。
    本發明之一具體例係有關於一種圈繞膠原蛋白載體的方法，該膠原蛋白載體包含(i)一膠原蛋白層和(ii)一塗料層，其含有主要固體的血纖維蛋白原和主要固體的凝血酶，該方法包含以下連續的步驟：‧增溼至少部份的該膠原蛋白載體，‧藉由將該膠原蛋白載體夾握於一對伸長的構件之間來圈繞該膠原蛋白載體，以及圍繞平行於該伸長的構件之縱向延伸的軸來旋轉該對伸長的構件俾以圈繞該膠原蛋白載體於該等構件之上，同時該膠原蛋白載體係由一支撐裝置予以支撐，‧乾燥該經圈繞之膠原蛋白載體，藉此提供一種形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體。
    本發明進一步有關於一種經圈繞之膠原蛋白載體，其可藉由-或任擇地係藉由-本發明的方法所獲得。
    本發明之另外的態樣有關於一種經圈繞之膠原蛋白載體- 包含一膠原蛋白層及於該膠原蛋白層頂部之塗料層，該塗料層含有凝血酶和血纖維蛋白原，以及- 具有伸長的元件之形狀、連同圍繞該伸長的元件之縱軸之膠原蛋白載體的一些繞組和至少外部的繞組，其係予以定向以使得該塗料層構成該外部的繞組的各者之外表面，其中- 該經圈繞之膠原蛋白載體為形狀穩定的且界定膠原蛋白載體為圈繞構形，該外部的繞組於該膠原蛋白載體的橫截面沿著螺旋形行進。
    本發明進一步有關於一種遞送本發明之圈繞的膠原蛋白載體至標的位置之方法，其包含使該經圈繞之膠原蛋白載體通經一孔口或通道管至該標的位置。
    本發明進一步有關於依據本發明之該經圈繞之膠原蛋白載體於療法及/或手術方法之用途。
    本發明之另外的態樣為一種提供經圈繞之膠原蛋白載體的裝置，該裝置包含- 一種在圈繞該膠原蛋白載體之前施加溼氣至膠原蛋白載體的裝置，- 一圈繞裝置，其含有- 可旋轉式夾握構件用於沿著一邊緣夾握該膠原蛋白載體且圈繞該膠原蛋白載體，以及- 一種支撐裝置，其在圈繞時支撐該膠原蛋白載體。
    本發明的另一個態樣係有關於一種製備經輥軋壓縮之膠原蛋白載體的方法，其包含以下步驟：a)提供一種具有塗料的膠原蛋白載體，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上b)選擇性地增溼至少部份的該膠原蛋白載體以提供經選擇性增溼的膠原蛋白載體，c)壓縮該經選擇性增溼的膠原蛋白載體以提供經壓縮之膠原蛋白載體，d)輥軋該經壓縮之膠原蛋白載體，e)獲得一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，f)選擇性地乾燥步驟e)之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，g)選擇性地滅菌步驟e)或f)之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，h)選擇性地封裝步驟e)、f)或g)之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體至適合的容器之內，以及藉此獲得一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多10 mm的直徑
    II.在展開該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體後由壓力試驗(PCT)測量為至少30 mmHg的黏著強度，例如至少35 mmHg，例如較佳為40 mmHg，以及
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明之另一態樣係有關於一種製備經壓縮之膠原蛋白載體的方法，其包含以下步驟：a.提供一種具有塗料的膠原蛋白載體，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上b.選擇性地增溼至少部份的該膠原蛋白載體以提供經選擇性增溼的膠原蛋白載體，c.壓縮該經選擇性增溼的膠原蛋白載體以提供經壓縮之膠原蛋白載體d.選擇性地乾燥步驟c)之該經壓縮之膠原蛋白載體，e.選擇性地滅菌步驟c)或d)之該經壓縮之膠原蛋白載體，f.包裝步驟c)、d)或e)之該經壓縮之膠原蛋白載體至適合的容器之內，以及藉此獲得一種經壓縮之膠原蛋白載體，其具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多4 mm的厚度
    II.經由壓力試驗(PCT)測量為至少(at least at least)30 mmHg的黏著強度，例如至少35 mmHg，例如較佳為40 mmHg
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明的再另一個態樣係要提供一種製備經輥軋之膠原蛋白載體的方法，其包含以下步驟：a.提供一種具有塗料的膠原蛋白載體，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上b.選擇性地增溼至少部份的該膠原蛋白載體以提供經選擇性增溼的膠原蛋白載體，c.輥軋該膠原蛋白載體提供一種經輥軋之膠原蛋白載體，d.選擇性地乾燥步驟c)之該經輥軋之膠原蛋白載體，e.選擇性地滅菌步驟c)或d)之該經輥軋之膠原蛋白載體，f.選擇性地封裝步驟c)、d)或e)之該經輥軋之膠原蛋白載體至適合的容器之內，以及藉此獲得一種經輥軋之膠原蛋白載體，其具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多10 mm的直徑
    II.在展開該經輥軋之膠原蛋白載體後由壓力試驗(PCT)測量為至少至少(at least at least)30 mmHg的黏著強度，例如至少35 mmHg，例如較佳為40 mmHg，以及
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明的還另一個態樣係要提供一種展開經輥軋壓縮之膠原蛋白載體的方法，其包含以下步驟：a)提供一種依據本發明所製備之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，b)由該適合的容器拆開該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，c)使該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體通經出入孔口，例如套管針，d)在離開該出入孔口後立即展開該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，e)獲得經展開的經輥軋之膠原蛋白載體，其具有由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度，及10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明的另一個態樣係要提供一種展開經輥軋之膠原蛋白載體的方法，其包含以下步驟：a)提供一種依據本發明所製備之經輥軋之膠原蛋白載體，b)由該適合的容器拆開該經輥軋之膠原蛋白載體，c)使該經輥軋之膠原蛋白載體通經出入孔口，例如套管針，d)在離開該出入孔口後立即展開該經輥軋之膠原蛋白載體，e)獲得經展開的經輥軋之膠原蛋白載體，其具有由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度，及10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明之另外的態樣係要提供一種依據本發明的方法所製備之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體具有塗料，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上，以及具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多10 mm的直徑
    II.在展開後由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明之另一態樣係要提供一種可藉由一方法所獲得的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，該方法包含以下步驟：a.提供一種具有塗料的膠原蛋白載體，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上b.選擇性地增溼至少部份的該膠原蛋白載體以提供經選擇性增溼的膠原蛋白載體，c.壓縮該經選擇性增溼的膠原蛋白載體以提供經壓縮之膠原蛋白載體，d.輥軋該經壓縮之膠原蛋白載體，e.獲得一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體f.選擇性地乾燥步驟e)之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，g.選擇性地滅菌步驟e)或f)之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，h.選擇性地封裝步驟e)、f)或g)之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體至適合的容器之內以及藉此獲得一種經輥軋壓縮之膠原蛋白，其具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多10 mm的直徑
    II.在展開該膠原蛋白載體後由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明的還另一個態樣係有關於一種依據本發明之經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多4 mm的厚度
    II.由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)
    IV.該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體能夠在展開時未重繞而黏附至該組織。
    本發明的再另一個態樣係有關於一種依據本發明之經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其具有塗料，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上，以及具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多4 mm的厚度
    II.由PCT室所測量之至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)
    IV.該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體能夠在展開時未重繞而黏附至該組織
    本發明之另一態樣係有關於一種依據本發明之經壓縮之膠原蛋白載體，其具有塗料，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上，以及具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多4 mm的厚度
    II.由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明之另一態樣係有關於一種依據本發明之經輥軋之膠原蛋白載體，其具有塗料，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上，以及具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多10 mm的直徑
    II.在展開該膠原蛋白載體後由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明的還另一個態樣係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於組織密封、組織膠合和止血。
    本發明的再另一個態樣係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於微創手術。
    本發明之另一態樣係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於內視鏡手術。
    本發明之另外的另一態樣係有關於一種依據本發明之經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於組織密封、組織膠合和止血。
    本發明之另一態樣係有關於一種依據本發明之經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於微創手術。
    本發明之一態樣係有關於一種依據本發明之經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於內視鏡手術。
    本發明的還另一個態樣係有關於一種依據本發明之經展開的至少部份經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於組織密封、組織膠合和止血。
    本發明的再另一個態樣係有關於一種依據本發明之經展開的至少部份經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於微創手術。
    本發明的一態樣係有關於一種依據本發明之經展開的至少部份經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於內視鏡手術。
    本發明之另一態樣係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於預防或治療需要密封及/或膠合的組織。
    本發明之一態樣係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於需要止血之組織內預防或治療出血。
    本發明之一另外態樣係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於預防或治療與執行微創手術有關聯的損傷。
    本發明的還另一個態樣係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於預防或治療與執行內視鏡治療、腹腔鏡術治療，或是胸腔鏡術治療有關聯的損傷。
    本發明之還有另外的態樣係有關於一種圈繞膠原蛋白載體的方法，該膠原蛋白載體包含(i)一膠原蛋白層和(ii)一塗料層，其較佳含有血纖維蛋白原和凝血酶，該方法包含以下連續的步驟：‧增溼至少部份的該膠原蛋白載體，‧圈繞該膠原蛋白載體‧乾燥該經圈繞之膠原蛋白載體，藉此提供一種形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體。 圖式簡單說明
    第1圖顯示一種本發明之膠原蛋白載體(於解開狀態)黏著於一塊肝組織上(見實施例2中之說明)；第2圖顯示在手術7天之後於豬的肝臟內活體內施用的預輥軋之膠原蛋白載體(於解開狀態)的外觀(見實施例7中之說明)；第3圖顯示在卷尺旁邊於一套管針內之依據本發明的經再輥軋之膠原蛋白載體(上面的照片)；下面的照片顯示依據本發明之預輥軋之膠原蛋白載體的長度和寬度；纖維網(fleeces)為中型尺寸的(批次10419312和10431721)；第4圖顯示PCT試驗室和血壓裝置；第5圖顯示一種已經如同WO 97/21383中所揭示的使用一施用構件(顯示於圖示的左側)予以輥軋之後的TachoSil®，其已經從圈繞的構形“彈開(sprung open)”；已經從圈繞的構形“彈開”之圈繞的TachoSil®係顯示於圖示的右側；第6圖顯示已經直接圈繞的TachoSil®(具大約1000 mg的重量之膠原蛋白載體)，亦即沒有事先增溼和壓縮；注意塗料的破裂表面；關於膠原蛋白載體的“重量”係意指排除塗料層的重量之外的膠原蛋白載體的重量；第7圖顯示怎樣施用一種經圈繞之膠原蛋白載體於，舉例而言一器官或組織內的腔或孔之內部的一實例，例如於肺臟手術中；一種施用構件係顯示於圖示的右上部份；第8圖顯示一種經展開的經圈繞之膠原蛋白載體至一器官或組織內之標的位置之上，例如於肺臟手術中；該經展開的膠原蛋白載體係使用鑷子而毗連及維持在標的位置；一種施用構件係顯示於照片的左邊；第9圖顯示一種施用於，舉例而言一器官或組織內的腔或孔之內部，例如於肺臟手術中，之經圈繞之膠原蛋白載體(於解開狀態)的增濕；增濕係使用，舉例而言食鹽水來執行，及/或使用鹽水增濕的拭子或擦拭器(wipes)而施用壓力於膠原蛋白載體上；第9圖顯示由鑷子夾住之用鹽水增濕的擦拭器，使用於模製TachoSil®產品至施用位址之上，以及使用用鹽水增濕的拭子係於擦拭器為不足的且需要額外的濕潤和壓縮的狀況下使用；第10圖顯示一種施用於，舉例而言一器官或組織內的腔或孔之內部，例如於肺臟手術中，之經圈繞之膠原蛋白載體(於解開狀態)，使用二組鑷子而從一種其內具最小量空氣之無菌塑膠袋拆開；第11圖示意地揭示一種提供依據本發明之經圈繞之膠原蛋白載體的裝置之較佳具體例。
    於圖示中，相同的特徵係用同一數字來標記-舉例而言參考第11圖關於數字之詳細說明。
    本發明現在將於下列更詳盡說明。 較佳實施例之詳細說明定義
    在進一步詳盡討論本發明之前，首先定義下列的術語和慣例：於本上下文中術語“膠原蛋白載體”為包含膠原蛋白之任何適合的載體，其能具有一塗料層，其包含一膠原蛋白層及/或一塗料層/由一膠原蛋白層及/或一塗料層所組成。於一具體例中膠原蛋白載體可以為經輥軋的或經圈繞的(於本文中字語“經輥軋的”和“經圈繞的”為可交換使用的)。於另一具體例中膠原蛋白載體可以為一種在圈繞之後展開的或是於解開狀態，亦即如一種經展開的或是解開的膠原蛋白載體(於本文中術語“展開(unroll)”或是“解開(uncoil)”為可交換使用的)。本發明之圈繞的膠原蛋白載體於一具體例中可以為一種經壓縮、圈繞的膠原蛋白載體，或是於另一具體例中為一種經壓縮、圈繞的膠原蛋白載體之展開的變型。較佳為，膠原蛋白載體為一種膠原蛋白紗布，其包含或基本上由膠原蛋白第I型纖維和一種塗料所組成。雖然但載體材料較佳為一種包含來自哺乳動物、基因轉殖的或重組型來源之第I型膠原材料的膠原蛋白紗布，但其亦可包含另一種類型的膠原蛋白，舉例而言第I、II、III、IV、VII及/或X型膠原蛋白之一者或更多者。較佳為膠原蛋白載體，例如一種膠原蛋白紗布，係塗覆以人類的凝血因子血纖維蛋白原和凝血酶且選擇性還有核黃素(一種黃色著色劑使用來的輔助辨識膠原蛋白載體的活性邊)。因而於本發明的一具體例中，膠原蛋白載體為一種膠原蛋白紗布，其基本上由第I型膠原蛋白纖維以及血纖維蛋白原、凝血酶和核黃素的一種塗料所組成。血纖維蛋白原和凝血酶舉例而言可以為人類的血纖維蛋白原和凝血酶，以及可以從天然的來源純化，或是任擇地可以，舉例而言為基因轉殖的或重組型人類的血纖維蛋白原和凝血酶，或是可以經由其他的方法來製造，例如舉例而言化學合成。血纖維蛋白原和凝血酶較佳為固體或主要固體以及於一具體例中可以為人類起源的。於另一具體例中，組份血纖維蛋白原和凝血酶之至少一者以及更佳為二者均具有人類的胺基酸序列以及可以藉由重組技術、包涵體或是化學合成來生產。血纖維蛋白原和凝血酶於一具體例中為乾燥的，例如含有低於5%的水，例如低於4%的水，例如低於3%的水，例如低於2%的水，例如低於1%的水，例如低於0.8%的水，例如低於0.6%的水，例如低於0.4%的水，例如低於0.2%的水，例如低於0.1%的水。
    於本發明的一具體例中，該膠原蛋白載體包含以下或由以下所組成(i)一膠原蛋白層以及(ii)一塗料層，其包含血纖維蛋白原且選擇性地一著色劑，例如舉例而言核黃素。該膠原蛋白載體於一具體例中可以進一步包含其他的胜肽，例如其他能夠導致止血的胜肽。
    於本發明的一具體例中，措辭膠原蛋白紗布、膠原蛋白纖維網、膠原蛋白補片或是簡單地纖維網或補片為同義地使用來意指一種膠原蛋白載體的術語。一載體可以任擇地為膠原蛋白包含一種生物可降解的共聚物或是一種聚合物，例如一種聚玻尿酸、聚羥酸，例如乳酸、乙醇酸(glucolic acid)、羥丁酸、纖維素，或是明膠。另一種任擇的載體可以為polyglactin 910，亦即一種90%乙交酯(C2H2O2)和10%乳酸交酯(C6H8O4)合成的、能吸附的共聚物；例如舉例而言具分子式(C2H2O2)m和(C3H4O2)n。一種另外任擇的載體可以為馬的膠原蛋白，例如舉例而言從腱萃取之天然的馬膠原蛋白。
    因而，於本發明的一具體例中膠原蛋白載體之膠原蛋白部份可以用一種非膠原蛋白基質予以取代，該非膠原蛋白基質係以如本文所說明之關於膠原蛋白載體之相同的方式來塗覆，亦即於本發明的一具體例中提供了一種載體，其包含一種非膠原蛋白基質或由一種非膠原蛋白基質所組成，該非膠原蛋白基質係塗覆一種含有血纖維蛋白原和凝血酶或是由血纖維蛋白原和凝血酶所組成之塗料。合適的非膠原蛋白基質之一實例為一種纖維素織品。於本發明的一具體例中，非膠原蛋白基質為一種附著至非織物polyglactin 910氈之氧化再生的纖維素織品片料。
    然而，一種較佳具有合適於加藥紗布的形狀之膠原蛋白載體為較佳的。於本發明之一具體例中，經歷本發明的圈繞方法之膠原蛋白載體與可得自於Nycomed的Tachosil®或TachoComb®為完全相同的，例如於WO 02/058 749、WO 02/070 594以及WO 02/058 750中所說明的。
    一較佳的膠原蛋白層較佳用來意指一種藉由依據本發明的方法之來生產的膠原蛋白紗布，如同WO 02/070594中所揭示的。本發明中所使用的膠原蛋白層較佳為滿足下列標準的至少一者，例如至少二者或至少三者：- pH-值介於5.0與6.0之間，- 乳酸含量至多5%，- 銨含量至多0.5%，- 可溶解的蛋白質含量，計算為白蛋白含量，至多0.5%，- 硫酸鹽灰分含量至多1.0%，- 重金屬含量至多20 ppm，- 微生物純度，至多103 CFU/g，- 75%至100%的膠原蛋白含量，- 1-10 mg/cm3的密度，例如2-7 mg/cm3，- 5-100 N/cm2之彈性模數，例如10-50 N/cm2，以及其中當單離紗布的部份，紗布會具有下列的性質：- 於5至100 N/cm2的範圍之彈性模數，- 於1至10 mg/cm3的範圍之密度，- 超過0.75 mm且低於4 mm的腔室直徑，或是至多3 mm的腔室直徑平均。
    請注意膠原蛋白載體的密度為排除塗料層之外的膠原蛋白載體的密度。
    較佳為該膠原蛋白層滿足至少下列：- pH-值介於5.0與6.0之間，-乳酸含量至多5%，- 銨含量至多0.5%，- 可溶解的蛋白質含量，計算為白蛋白含量，至多0.5%，- 硫酸鹽灰分含量至多1.0%，- 重金屬含量至多20 ppm，- 微生物純度，至多103 CFU/g，- 75%至100%的膠原蛋白含量，- 1-10 mg/cm3的密度，例如2-7 mg/cm3。
    再者，膠原蛋白層就某種意義來說為氣密性和液密性，一旦該膠原蛋白紗布施用至創傷，其不會允許氣體和液體通經膠原蛋白層。該層吸收液體。此效應主要由於該膠原蛋白層帶有由膠原蛋白材料的壁所分隔且實質完全封閉的堆疊腔之三維結構的事實來達到，與已知的具有纖維結構之膠原蛋白紗布為抵觸的。
    於本上下文中，術語“腔室直徑”應該理解為一腔室內最大的直線壁至壁的距離，換言之為一腔室之最大的對角線的直線距離。腔室可以為多角形的形狀，例如為八角形的形狀。因而，當切割該載體時，腔室被劃分且切割成洞穴。
    已經發現超過0.75 mm且低於4 mm的腔室直徑，或是至多3 mm的腔室直徑平均使得該膠原蛋白紗布為特別有用於予以塗覆血織維蛋白膠的製備物。當切割該載體時，腔室被劃分且切割成洞穴。較佳固體血纖維蛋白原和較佳固體凝血酶係固定於該膠原蛋白層以及其之多數存在於洞穴內因而提供了實質均勻分布之較佳固體凝血酶和較佳固體血纖維蛋白原。由於此及固定，引入實質量的血纖維蛋白原和凝血酶於該載體之上為可能的，與凝血酶與血纖維蛋白原的液體組成物例如滴或噴灑至原料之上的情況形成對比。
    各經塗覆的膠原蛋白載體以及未經塗覆的膠原蛋白層係經目視檢查“孔徑分布”-不比4 mm更寬以及比2 mm更深的孔為許可的。設若必須此等尺寸係用尺來測量。
    按固定塗料層於膠原蛋白層較佳係意指塗料層通過機械的交互作用而黏著，亦即藉由包含至膠原蛋白載體孔的表面上以及於該塗料層內。
    於本發明之較佳具體例中，塗料層內之血纖維蛋白原和凝血酶的量/cm2可以為：‧凝血酶1.3-2.7 IU/cm2及/或‧血纖維蛋白原3.6-7.4 mg/cm2
    於一具體例中，以上提及的血纖維蛋白原和凝血酶的量/cm2與可得自於Nycomed的Tachosil®或TachoComb®為完全相同的，例如於WO 02/058 749、WO 02/070 594和WO 02/058 750中所說明的。
    按實質均勻分布之固體凝血酶和固體血纖維蛋白原係意指塗料層為實質均勻分布遍及膠原蛋白層各處係意指塗料層的厚度上之局部變化係經由SEM橫截面而視覺上觀察到的，亦即塗料層可以為位於表面上以及有時以較低的位準於開放室內。於塗料層上不應有任何的貫穿裂縫(裂隙)。
    於一具體例中依據本發明之一種膠原蛋白載體可以具有92-98 mm * 46-50 mm * 4-7 mm的尺寸以及此載體稱為一種大尺寸的膠原蛋白載體且具有所有的邊為平坦的矩形橫截面盒子的形狀。因此，最大矩形的橫截面之面積為大約42.3-49.0 cm2。於另一具體例中依據本發明之一種中型尺寸的膠原蛋白載體為46-49 mm * 46-50 mm * 4-7 mm，以及具有象限橫截面之正方形的盒子的形狀。因此，象限橫截面的面積為大約21.2-24.5 cm2。依據本發明之一種中型尺寸的膠原蛋白載體為較佳的。於再另一個具體例中，依據本發明之微小尺寸的膠原蛋白載體為28-33 mm * 23-27 mm * 4-7 mm，以及具有所有的邊為平坦的矩形橫截面盒子的形狀。因此，最大的矩形的橫截面的面積為大約6.4-8.9 cm2。
    於本發明之一具體例中，一種膠原蛋白載體具有下列物理性質之至少一者，例如下列物理性質之至少二者，例如下列物理性質之至少三者，例如下列物理性質之至少四者：於5-100 N/cm2的範圍之彈性模數、1-10 mg/cm3之密度、超過0.75 mm且低於4 mm的腔室直徑及/或具有3 mm以下的腔室直徑平均以及均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上之固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶。請注意膠原蛋白載體的密度為排除塗料層之外的膠原蛋白載體的密度。
    依據本發明，一種膠原蛋白載體可變為操縱的，舉例而言例如經由手工的及/或機械的操控(亦即增溼、壓縮、輥軋、展開，以及通經出入孔口，例如套管針)導致各種各樣不同操縱的膠原蛋白載體例如：
    1.一種經增溼之膠原蛋白載體
    2.一種經壓縮之膠原蛋白載體，選擇性為一種經增溼的壓縮之膠原蛋白載體
    3.一種經輥軋之膠原蛋白載體，選擇性為一種經增溼的輥軋之膠原蛋白載體
    4.一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，選擇性為一種經增溼的輥軋壓縮之膠原蛋白載體
    5.一種至少部份經機械增溼之膠原蛋白載體
    6.一種至少部份經機械壓縮之膠原蛋白載體，選擇性為一種至少部份經機械增溼的壓縮之膠原蛋白載體
    7.一種至少部份經機械輥軋之膠原蛋白載體，選擇性為一種至少部份經機械增溼的輥軋之膠原蛋白載體
    8.一種至少部份經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體，選擇性為一種至少部份經機械增溼的輥軋壓縮之膠原蛋白載體
    應注意到如上所提及之有關於膠原蛋白載體的全部態樣亦適用於一種至少部份經機械製備之膠原蛋白載體。
    術語“機械”係打算提及經由一種至少半自動的方法，例如全自動的方法來生產、獲得或提供一種加藥紗布，例如本發明的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，之任何非手工的方式。
    “機械穩定的”係打算提及“形狀穩定的”。
    使用於形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體之形狀穩定的較佳使用來意指一種經圈繞之膠原蛋白載體，其在不藉由非為該膠原蛋白載體之形成部件的約束或束縮元件來固定的情況下而維持其之幾何形狀。舉例而言，一種形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體可以維持其之幾何形狀，因為塗料層及/或膠原蛋白層沒有作用來扭曲-例如解開-經圈繞的膠原蛋白載體的張力。形狀穩定之另外的特徵為圈繞的膠原蛋白載體可以為彈性變形的以及經由釋放透過彈性變形提供的張力而回復其在彈性變形之前具有的形狀。一種形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體的另外特徵為其於經圈繞的形狀期間較佳為硬化的。
    當使用固體時，舉例而言固體血纖維蛋白原與固體凝血酶，係以熟悉此藝者尋常的方式使用來意指一種於固體狀態之材料。主要固體較佳使用於正在談論的材料之較小部分可以為不同於固體狀態之狀態(例如低於5%，例如低於3%，較佳為低於1%，例如低於0.5%)。任擇地，主要固體較佳使用來意指正在談論的材料可以含有液體，例如低於5%液體，或是低於1%液體。
    術語“手工的”係打算提及生產、獲得或提供一載體，例如加藥紗布或例如本發明的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，之任何的手工方式。因而，按“手工的”係意指任何的方式，其中生產方法的至少一個步驟(舉例而言，輥軋步驟及/或壓縮步驟)係使用至少一個人類的手來進行，舉例而言藉由手來環繞一“銷”輥軋膠原蛋白纖維網或是使用手力來壓縮膠原蛋白纖維網，舉例而言直接藉由應用一個或更多個人類的手來壓縮纖維網。於本發明之較佳具體例中，至少輥軋步驟及/或壓縮步驟不是手工進行的，亦即不是藉由使用人類的手來進行。因而於本發明之較佳具體例中，膠原蛋白纖維網不是透過手來環繞一物體(例如一銷)而輥軋及/或膠原蛋白纖維網不是藉由應用至少一個人類的手來壓縮。
    術語“至少部份經機械製備/操縱係打算要意指一種方法，其中至少部份的方法步驟係機械執行的，舉例而言當一種膠原蛋白載體係機械壓縮時而膠原蛋白載體係透過手而放置至壓縮裝置內，例如通過一組碾壓的軋輥。
    按術語“輥軋”係意指輥軋一物體之任何熟知的方法，亦即透過手、機械或其等之組合。
    當舉例而言於圈繞膠原蛋白載體的情況中使用圈繞時，較佳使用來意指捲繞膠原蛋白載體至一種元件之內的方法，該元件較佳具有螺旋形的橫截面。圈繞的膠原蛋白載體可以具有S形的核心。
    於依據本發明的一具體例中，當時一種膠原蛋白載體係經機械輥軋，輥軋方法包含以下步驟：藉由使用至少一夾握裝置，如鑷子，如機械手指，而夾握膠原蛋白載體的至少一外緣，以及環繞該至少一夾握裝置之中心軸來圈繞該至少一夾握裝置且藉此也圈繞該膠原蛋白載體，以及由該至少一夾握裝置釋放該經機械輥軋之膠原蛋白載體。依據本發明之輥軋一種膠原蛋白載體的方法亦包含輥軋較佳為一種經壓縮之膠原蛋白載體，例如一種至少部份經機械壓縮之膠原蛋白載體，例如一種經增溼的膠原蛋白載體，例如一種經增溼的壓縮之膠原蛋白載體。因此，該輥軋可以施用至任何的膠原蛋白載體，例如一種加藥紗布，其係所不需事先接觸一種或更多種的物理性操控，例如舉例而言增溼、壓縮、提高的室溫和室內濕度或γ輻射，而直接使用。較佳為，該輥軋方法可以施用至已經事先接觸該物理性操控的一者或更多者之任何的膠原蛋白載體。於本上下文中字語輥軋、纏繞、旋轉或自旋為可交換使用的。
    按術語“經壓縮之膠原蛋白載體”較佳係意指一種經壓縮之膠原蛋白載體，其已經經歷均勻分布的壓力(亦即壓縮)以達到下列物理性質：一種塗料，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上，以及於經展開的狀態具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多4 mm的厚度
    II.在展開後由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    於本發明的一具體例中，該經壓縮之膠原蛋白載體為選擇性地已經增溼，不是在該膠原蛋白載體的至少一邊之壓縮步驟之前就是選擇性地在壓縮步驟之後。該經壓縮的膠原蛋白載體已選擇性地至少部份經機械加工。
    按術語“壓縮”係意指壓縮一物體，例如一種膠原蛋白載體，的方法以及其於本上下文中提及當該膠原蛋白載體在壓縮時係經歷均勻分布的壓力的方法。字語壓縮或碾壓為可交換使用的。同樣地，解釋一物體可以為經壓縮、經按壓或是經碾壓之措辭於本文中為可交換使用的。膠原蛋白載體可以，舉例而言當其通經使用某種間隙尺寸的一組軋輥時係變為經壓縮。經按壓的膠原蛋白載體較佳為一種經增溼的膠原蛋白載體或一種未增溼的膠原蛋白載體。使用一種碾壓機為較佳的(機械壓縮)。因此，一種壓縮可以藉由壓縮一物體之任何常見的手工或是機械方式完成，該壓縮係透過使其接受一種均勻分布的壓力，亦即較佳為藉由使其通經一組軋輥透過碾壓，藉由放置該載體於二組平齊的/平坦的(even/flat)板子之間，頂板為一種柱塞，或是輥軋一圓柱形的物體於被放置於一種平坦的、平齊的底板上之該載體上方。
    措辭“間隙尺寸”於本上下文中提及以mm來測量之介於一碾壓機的軋輥之間最短的距離。較佳為，壓縮係藉由使用軋輥之間的間隙尺寸不超過0.30 mm的碾壓來執行，例如不超過0.35 mm，例如不超過0.40 mm，例如不超過0.45 mm，例如不超過0.50 mm，例如不超過0.55，例如不超過0.60 mm，例如不超過0.65 mm，例如不超過0.70 mm，例如較佳為不超過0.75 mm，例如不超過0.80 mm，例如不超過0.85 mm，例如不超過0.90 mm，例如不超過0.95 mm以及例如不超過1.00 mm。使用大約0.45-0.75 mm之軋輥之間的間隙尺寸為較佳的，例如大約0.45-0.70 mm，例如大約0.45-0.65 mm，例如大約0.45-0.60 mm，例如大約0.45-0.55 mm，例如大約0.45-0.50 mm，例如大約0.50-0.75 mm，例如大約0.55-0.75 mm，例如大約0.60-0.75 mm，例如大約0.65-0.75 mm，例如大約0.70-0.75 mm，例如大約0.50-0.70 mm，例如大約0.50-0.65 mm，例如大約0.50-0.60 mm，例如大約0.60-0.70 mm，例如大約0.60-0.65 mm。大約0.40 mm的間隙尺寸導致粗糙的/強勁的壓縮，反之大約0.75 mm的間隙尺寸導致溫和的壓縮。
    較佳為，執行碾壓的軋輥具有大約100 mm的直徑，例如大約80 mm，例如大約70 mm，例如大約38-62 mm，例如大約43-57 mm，例如較佳為大約48-52 mm。軋輥較佳為用一種非撓性的且惰性的材料製造，其不會在碾壓中轉移軋輥材料至經壓縮之膠原蛋白載體，亦即軋輥的表面為重要的。於一具體例中，軋輥為拋光的。
    於一具體例中，術語“經輥軋之膠原蛋白載體”較佳為一種經輥軋之膠原蛋白載體，其特徵在於下列物理性質：一種塗料，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上，以及具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多10 mm的直徑
    II.在展開後由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    舉例而言，經輥軋之膠原蛋白載體可具有至多12 mm的直徑，例如至多11 mm，例如至多10 mm，舉例而言至多8 mm，例如至多6 mm，舉例而言至多4 mm，連同展開後由壓力試驗(PCT)測量為至少30 mmHg的黏著強度，例如至少35 mmHg，例如較佳為40 mmHg，以及選擇性為10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    應注意到經輥軋之膠原蛋白載體可以在該膠原蛋白載體的至少一邊變為經輥軋之前為選擇性地已經增溼的(亦即載體已經在至少一邊之上增溼之後經輥軋)，該至少一邊較佳為包含該塗料的前側而導致一種具有外部定向的該塗料之經輥軋之膠原蛋白載體。該經輥軋之膠原蛋白載體選擇性地已至少部份經機械加工，選擇性地亦至少部份經機械增溼。
    按術語“經輥軋壓縮之膠原蛋白載體”係意指一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其特徵在於下列物理性質：一種塗料，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上，以及具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多10 mm的直徑
    II.在展開後由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    應注意到該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體可以在變成為經壓縮及/或選擇性至少部份經機械輥軋之前為選擇性已經增溼的。
    因而，本發明的一優點在於該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體係供微創手術直接使用之，例如準備好要插入至內視鏡裝置之內的。
    按術語“經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體”係意指一種已經經機械壓縮且之後經機械輥軋之膠原蛋白載體以及其係特徵在於下列物理性質：一種塗料，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上，以及具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多10 mm的直徑
    II.在展開後由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    選擇性地，該經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體在加工的期間已經經機械增溼。
    按術語“增溼(humidifying)或是增溼(humidification)”係意指增溼/濕潤至少部份的一種膠原蛋白載體的方法，其係用至少一種液態溶劑至較佳為該載體的至少一邊，該載體已經塗覆一種含有生物活性物質的塗料之至少一邊。設若超過該載體的一邊塗覆一種含有生物活性物質的塗料，那麼術語可以包含增溼例如至少2邊，例如至少3邊，例如至少4邊，例如至少5邊，例如該膠原蛋白載體全部的邊。經增溼的邊較佳為包含一種塗料的邊，但是其亦可以為不包含一種塗料的邊。
    當使用於，舉例而言增溼至少部份的該膠原蛋白載體時，增溼較佳亦使用來意指施用一種液體物質至一種膠原蛋白載體的步驟。
    因而，術語“經增溼的膠原蛋白載體“係打算要意指一種膠原蛋白載體，其已經接觸至少一種液態溶劑至較佳為該載體的至少一邊，例如至少2邊，例如至少3邊，例如至少4邊，例如至少5邊，例如全部的邊，以完成一種經增溼的膠原蛋白載體。
    於本發明的一具體例中該膠原蛋白載體在經壓縮之前及/或在經輥軋之前較佳為於該載體的至少一邊(亦即前面)上予以增溼，該載體有塗覆一種含有生物活性物質的塗料之至少一邊。字語經增溼的和經濕潤的為可交換使用的。於另一具體例中增溼本發明之膠原蛋白載體的前面和後面二者為較佳的，其中前面包含該塗料。該經增溼的膠原蛋白載體已選擇性地至少部份經機械加工。
    於本發明的一具體例中該經增溼的膠原蛋白載體具有一種塗料，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上，以及具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多10 mm的直徑
    II.在展開後由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    按術語“溶劑”係意指任何適合的溶劑，例如生理鹽水、純水、水汽或是任何適合的有機溶劑，例如乙醇、水最大含量為0.1%的脫水乙醇、異丙醇或甲醇。一種醇係選自於以下所構成的群組：乙醇、水最大含量為0.1%的脫水乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇、乙二醇、1-丁醇、2-丁醇或其等之任何組合。於一具體例中一種溶劑係選自於乙醇、水最大含量為0.1%的脫水乙醇、異丙醇、1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、水或其等之任何組合。於一個另外的具體例中，一種溶劑係選自於乙醇、水最大含量為0.1%的脫水乙醇、異丙醇、水或其等之組合。於一具體例中乙醇為水最大含量為0.1%的脫水乙醇。於應用的溶劑之一具體例中，應用的溶劑量為大約0.8-10.75 mg/cm2膠原蛋白載體，例如大約1.2-10.75 mg/cm2膠原蛋白載體，例如大約0.8-10.4 mg/cm2膠原蛋白載體，例如大約0.8-6.1 mg/cm2膠原蛋白載體，例如大約1.2-4.7 mg/cm2膠原蛋白載體，例如大約2.85-4.24 mg/cm2。一種醇-較佳為乙醇-為一種較佳的溶劑。於一具體例中，溶劑基本上由乙醇或水最大含量為0.1%的脫水乙醇及水或異丙醇與水的混合物所組成，其中水量係高至20%，例如高至18%，例如高至16%，例如高至14%，例如高至12%，例如高至10%，例如高至8%，例如高至6%，例如高至5%，例如高至4%，例如高至3%，例如2.4%，例如高至2%，例如高至1.5%，例如高至1%，例如高至0.5%。溶劑亦可以含有血纖維蛋白原及/或凝血酶及/或白蛋白及/或一些鹽。於一個另外的具體例中，乙醇或水最大含量為0.1%的脫水乙醇為較佳的溶劑以及使用大約9 mg乙醇/cm2膠原蛋白載體的量，例如大約8 mg乙醇/cm2膠原蛋白載體，例如大約7 mg乙醇/cm2膠原蛋白載體，例如大約6 mg乙醇/cm2膠原蛋白載體，例如大約5 mg乙醇/cm2膠原蛋白載體，例如大約4 mg乙醇/cm2膠原蛋白載體，例如大約3 mg乙醇/cm2膠原蛋白載體，例如大約2 mg乙醇/cm2膠原蛋白載體，例如大約1.2 mg乙醇/cm2膠原蛋白載體，例如大約1 mg乙醇/cm2膠原蛋白載體，例如大約0.5 mg乙醇/cm2膠原蛋白載體。
    不願被理論束縛，推測使用超過大約10.75 mg乙醇或水最大含量為0.1%的脫水乙醇/cm2膠原蛋白載體，例如大約10.4 mg乙醇/cm2膠原蛋白載體會使得該膠原蛋白載體在經壓縮時變成黏黏的。因此，使用不超過10.75 mg乙醇/cm2膠原蛋白纖維網之乙醇位準為較佳的。
    按術語“相對濕度(RH)”係意指空氣和水蒸氣的混合物內之水蒸氣量。
    於一具體例中，依據本發明的方法係於10-75% RH執行，例如30-50% RH，例如30-60%，例如30-64% RH，例如30-65% RH，例如30-70% RH，例如40-60% RH，例如40-64% RH，例如40-70% RH以及選擇性地於5-30℃的溫度，例如18-22℃，例如18-25℃。於較佳具體例中，RH為30-50%以及溫度為18-22℃，其為加工經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體的空間(舉例而言製造設施)之較佳的相對濕度範圍和溫度範圍。進一步見以下在定義術語“乾燥”時。於另一具體例中加工經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體的空間(舉例而言製造設施)之相對濕度範圍和溫度範圍為大約25℃和64-70% RH。
    按術語“彈性模數”係意指當施用力量至一物體時，其成為彈性變形的傾向亦即，非永久地。於本上下文中彈性模數係使用來說明本發明之膠原蛋白載體的彈性。於本發明中彈性模數係以N/cm2予以測量。彈性模數較佳為5-100 N/cm2，例如15-90 N/cm2，例如25-80 N/cm2，例如35-70 N/cm2，例如45-60 N/cm2，例如50-55 N/cm2。彈性模數為本技藝中測量彈性所熟知的參數，如同，舉例而言J.E.Gordon的書籍，The New Science of Strong Materials or Why You Don’t Fall Through the Floor頁次38-43以及EP 1 053 757 B1之中所揭示的。彈性模數因而表示一種材料之彈性的可撓性，任何的假定物體之可撓性。
    按“彈性模數”係意指楊氏模數(Youngs modul)，E，物理常數，其特徵在於一種彈性材料的勁度。E為力(N)除以面積(mm2)，書寫為N/mm2或是MPa。
    按術語一種材料的“密度”或是質量密度係意指該材料每單位體積的質量。密度最常所使用的符號為ρ但是於本上下文中，密度係定義為每單位體積的重量mg/cm3，其亦稱為比重。判定密度所使用的方法和設備係於以下的實施例節中進一步詳盡揭示。依據本發明之膠原蛋白載體的密度為排除塗料層之外的膠原蛋白載體的密度。於本發明的一具體例中，在增溼及/或輥軋及/或壓縮之前膠原蛋白載體，例如於本發明的步驟(a)之中提供的之膠原蛋白載體，的密度係於1-10 mg/cm3的範圍，例如1-9 mg/cm3的範圍，例如1-8 mg/cm3的範圍，例如1-7 mg/cm3的範圍，例如1-6 mg/cm3的範圍，例如1-5 mg/cm3的範圍，例如1-4 mg/cm3的範圍，例如1-3 mg/cm3的範圍，例如1-2 mg/cm3的範圍，例如2-9 mg/cm3的範圍，例如2-8 mg/cm3的範圍，例如2-7 mg/cm3的範圍，例如2-6 mg/cm3的範圍，例如2-5 mg/cm3的範圍，例如2-4 mg/cm3的範圍，例如3-9 mg/cm3的範圍，例如3-8 mg/cm3的範圍，例如3-7 mg/cm3的範圍，例如3-6 mg/cm3的範圍，例如3-5 mg/cm3的範圍，較佳為例如3.0-4.5 mg/cm3的範圍，例如3.0-4.4 mg/cm3的範圍，例如3.0-4.3 mg/cm3的範圍，例如3.0-4.2 mg/cm3的範圍，例如3.0-4.1 mg/cm3的範圍，例如3.0-4.0 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.9 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.8 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.7 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.6 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.5 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.4 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.3 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.2 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.1 mg/cm3的範圍，例如3.1-4.5 mg/cm3的範圍，例如3.2-4.5 mg/cm3的範圍，例如3.3-4.5 mg/cm3，例如3.4-4.5 mg/cm3，例如3.5-4.5 mg/cm3的範圍，例如3.6-4.5 mg/cm3的範圍，例如3.7-4.5 mg/cm3的範圍，例如3.8-4.5 mg/cm3的範圍，例如3.9-4.5 mg/cm3的範圍，例如4.0-4.5 mg/cm3的範圍，例如4.1-4.5 mg/cm3的範圍，例如4.2-4.5 mg/cm3的範圍，例如4.3-4.5 mg/cm3的範圍，例如4.4-4.5 mg/cm3的範圍。
    本發明的經增溼的及/或經壓縮之及/或經輥軋之膠原蛋白載體的密度較佳為1-15 mg/cm3的範圍，例如2-15 mg/cm3的範圍，例如3-15 mg/cm3的範圍，例如4-15 mg/cm3的範圍，例如5-15 mg/cm3的範圍，例如6-15 mg/cm3的範圍，例如7-15 mg/cm3的範圍，例如8-15 mg/cm3的範圍，例如9-15 mg/cm3的範圍，例如10-15 mg/cm3的範圍，例如11-15 mg/cm3的範圍，例如12-15 mg/cm3的範圍，例如13-15 mg/cm3的範圍，例如14-15 mg/cm3的範圍，例如3-14 mg/cm3的範圍，例如3-12 mg/cm3的範圍，例如3-10 mg/cm3的範圍，例如3-9 mg/cm3的範圍，例如3-8 mg/cm3的範圍，例如3-7 mg/cm3的範圍，例如3-6 mg/cm3的範圍，例如3-5 mg/cm3的範圍，例如3.0-4.5 mg/cm3的範圍，例如3.0-4.4 mg/cm3的範圍，例如3.0-4.3 mg/cm3的範圍，例如3.0-4.2 mg/cm3的範圍，例如3.0-4.1 mg/cm3的範圍，例如3.0-4.0 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.9 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.8 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.7 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.6 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.5 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.4 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.3 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.2 mg/cm3的範圍，例如3.0-3.1 mg/cm3的範圍，例如3.1-4.5 mg/cm3的範圍，例如3.2-4.5 mg/cm3的範圍，例如3.3-4.5 mg/cm3的範圍，例如3.4-4.5 mg/cm3的範圍，例如3.5-4.5 mg/cm3的範圍，例如3.6-4.5 mg/cm3的範圍，例如3.7-4.5 mg/cm3的範圍，例如3.8-4.5 mg/cm3的範圍，例如3.9-4.5 mg/cm3的範圍，例如4.0-4.5 mg/cm3的範圍，例如4.1-4.5 mg/cm3的範圍，例如4.2-4.5 mg/cm3的範圍，例如4.3-4.5 mg/cm3的範圍，例如4.4-4.5 mg/cm3的範圍。
    本發明之經增溼的及/或經壓縮和經輥軋之膠原蛋白載體的密度係在展開後測量本發明的該經輥軋之膠原蛋白載體。請注意本發明之膠原蛋白載體的密度為排除塗料層之外的膠原蛋白載體的密度。
    判定密度目前較佳係藉由稱重已知體積的膠原蛋白載體，例如特定尺寸的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體(見實施例節)，例如一種大尺寸的膠原蛋白載體(亦稱為一種條料或是一種纖維網)。密度係藉由膠原蛋白載體的質量除以膠原蛋白載體的體積來計算。判定密度所使用的方法和設備係於以下的實施例節中進一步詳盡揭示。
    按術語“塗料”較佳係意指一種包含生物活性物質血纖維蛋白原和凝血酶或基本上由生物活性物質血纖維蛋白原和凝血酶所組成之塗料，其係均勻分布且固定於本發明之膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，例如經展開的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，的至少一邊之上。塗料亦可以包括，舉例而言核黃素(黃色作為經塗覆區域的標記)。於本發明的一具體例中，活性物質較佳為固體血纖維蛋白原、固體凝血酶以及選擇性地為固體核黃素。因而於本發明的一具體例中，塗料基本上由固體血纖維蛋白原、固體凝血酶以及固體核黃素所組成。塗料係存在於膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，例如經展開的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，的至少一邊之上。因此，於一具體例中膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，例如經展開的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體包含一個或更多個活性邊，其中血纖維蛋白原係以1.3-10 mg/cm2的量存在，例如2-10 mg/cm2，例如4.3-6.7 mg/cm2，較佳為大約3.6-7.4 mg/cm2，例如大約5.5 mg/cm2，以及凝血酶係以0.9-20 IU/cm2的量存在，例如0.9-15 IU/cm2，例如0.9-10 IU/cm2，例如1.0-5.5 IU/cm2，較佳為例如大約1.3-2.7 IU/cm2，例如大約2.0 IU/cm2。該塗料較佳為施用至該膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，例如經展開的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，的至少一邊。
    當膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，例如經展開的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，具有一種塗料於該載體的一邊之上時以及當其輥軋塗覆生物活性物質的邊時可以為外部定向於該經輥軋之膠原蛋白載體之上，或是塗覆生物活性物質的邊可以為內部定向於該經輥軋之膠原蛋白載體之上。目前，第一個選擇對於本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體為較佳的，亦即該塗料之外部定向。
    按術語，舉例而言經輥軋之膠原蛋白載體的“直徑”係意指依據本發明之已經經輥軋或經圈繞的任何類型的膠原蛋白載體之橫截面直徑。因而，於橫截面上測量所形成的經輥軋之膠原蛋白載體的直徑(舉例而言最短邊)為大約5-12 mm，例如大約6-11，例如大約7-10 mm，例如大約8-9 mm，例如至多11 mm，較佳為例如至多10 mm，較佳為例如至多9 mm，例如至多8 mm，例如至多7 mm，例如至多6 mm，例如至多5 mm，例如至多4.5 mm，例如至多4 mm，例如至多3.5 mm，例如至多3 mm，例如至多2.5 mm，例如至多2.0 mm，例如至多1.5 mm，例如至多1.0 mm。中型尺寸的纖維網之較佳的直徑為低於10 mm，亦即中型尺寸的纖維網具有之s 46-49 mm * 46-50 mm * 4-7 mm的尺寸。第3圖中顯示一種依據本發明之預輥軋之膠原蛋白載體的長度和寬度。
    按術語“厚度”係意指遍及本發明之經展開的或未經輥軋之任何的膠原蛋白載體各處之最短的可測量的距離，其意指厚度係取決於是否膠原蛋白載體已經事先輥軋及/或是否其已經事先壓縮、增溼的。當使用術語厚度來說明依據本發明之任何類型的經展開的或未經輥軋之膠原蛋白載體，厚度係打算要意指為大約1-10 mm的厚度，例如大約2-8，例如大約4-6，例如至多10 mm，例如至多9 mm，例如至多8 mm，例如至多7 mm，例如至多6 mm，例如至多5 mm，例如至多4 mm，例如至多3 mm，例如至多2 mm，例如至多1 mm的厚度。於一具體例中一種膠原蛋白載體之較佳的厚度為4-7 mm。於另一具體例中，一種經展開的膠原蛋白載體之較佳的厚度為至多4 mm。
    按術語“黏著強度”係意指一種膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，黏著至活組織的能力以及因而黏著強度反映一種依據本發明之膠原蛋白載體的藥物活性，亦即一種膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體提供組織密封、組織膠合和止血的能力。黏著強度可以藉由活體外測量法予以測量，例如PCT試驗，以及有mmHg的單位。PCT試驗係於實施例4中說明。膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體的黏著強度可以使用各種各樣的壓力試驗方法來測量，其全面調查一樣本/醫療的裝置在破壞/爆裂之前可禁得起多少壓力。因而，使用此等方法來判定一種補片，例如一種加藥紗布，較佳為例如一種膠原蛋白載體，例如依據本發明的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，的黏著強度/密封。因此，此等方法模擬一種加藥紗布於經歷手術，例如微創手術的活生物，例如一種哺乳動物，舉例而言大鼠、狗或人類，體內之黏著強度/密封的能力。此等方法包含熟悉此藝者知道的方法，例如舉例而言水力爆破滲漏試驗(HBLT)(Crescent Design)，例如ATC's壓力爆破試驗器(ATC Inc.)，例如演化水力爆破(Evolution Hydraulic Burst)試驗器(AE Solutions,Inc.)。於本上下文中，一種稱為“PCT”的壓力試驗係使用來模擬膠原蛋白載體，例如本發明的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，對一種組織樣本或是一種模擬的組織樣本之活體外黏著強度。因此，於本發明中PCT為較佳的。
    按”PCT”係意指一種壓力試驗，其係使用於測量一種膠原蛋白載體，例如一種經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，對一種合成的膜之黏著強度/密封模擬黏連至哺乳動物組織。試驗係，舉例而言用一種在展開後切割成3 x 3 cm的正方形之經輥軋之膠原蛋白載體樣本予以執行。切割的樣本之活性邊係用鹽水予以變濕以及放置於中央已經提供一孔( 1 cm)的合成膜之上。具黏著的膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，樣本之膜係予以放置以及固定於打入空氣的氣密室上。破裂/爆裂由膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體形成的密封所需要的壓力係以mmHg予以測量以及稱為如以上所定義的“黏著強度”。該試驗係於實施例4中進一步詳盡說明。
    本發明的一具體例係有關於依據本發明的一種方法，其中於10個膠原蛋白載體樣本之各個個別的膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，具有超過大約40 mmHg的黏著強度以及其中於樣本中10個膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，的平均具有由壓力試驗(PCT)測量為大於約50 mmHg的黏著強度。
    按術語“黏著性”係意指依據本發明之一種膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，黏著至活組織的活體外能力。黏著性係藉由一種膠原蛋白載體黏著至一組織之目視檢查來定性調查以及因而黏著性近似一種依據本發明的膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，的藥物活性之一部分，亦即一種膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，黏著至經單離的器官或是組織塊之能力。黏著性試驗之一實例係顯示於實施例2中以及第1圖圖解黏著性。
    按術語“塗料損失”係意指塗料層對膠原蛋白層，例如塗料層對經圈繞/經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，之黏連/固定的強度。塗料損失係於實施例1中進一步詳盡說明。此術語不應與以上討論的“黏著性”混淆。
    塗料層損失係經由在，舉例而言一種預定尺寸的經輥軋之膠原蛋白載體，展開之前稱重以及在其已經展開之後立刻再次稱重，來間接測量藉此可能已經損失的塗料的量係以mg/cm2或是以百分比來表達，見以下。
    本發明的一種膠原蛋白載體之粗糙的處理，例如經由機械的操控(亦即增溼、壓縮、輥軋、展開，以及通經出入孔口，例如套管針)可以導致塗料脫離膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體。此一粗糙的處理係顯示於第5圖中。一種可以使用於判定塗料損失的方法係揭示於實施例1中。經輥軋壓縮之膠原蛋白載體在離開套管針後或是未使其通經一套管針而只是展開後為實質未改變的以及已損失少於20%的塗料材料，例如低於18%，例如低於16%，例如低於14%，例如低於12%，例如低於10%，例如低於8%，例如低於6%，例如低於4%，例如低於2%，例如低於1.5%，例如低於1%，例如低於0.5%，例如低於0.2%，例如0%為膠原蛋白載體和塗料的可撓性之指示。於本發明的一具體例中百分比係計算如下：本發明的一種經輥軋之膠原蛋白載體在其通經一套管針之前予以稱重。在離開該套管針之後展開該經輥軋之膠原蛋白載體且之後立刻再次稱重，藉此可能已經損失的塗料的量係以百分比表達。應注意到即使本發明之經展開的膠原蛋白載體損失低於20%的塗料材料，其仍具有可接受的PCT-值。
    塗料損失較佳為低於1.0 mg/cm2，例如低於0.9 mg/cm2，例如低於0.8 mg/cm2，例如低於0.7 mg/cm2，較佳為例如低於0.6 mg/cm2，例如低於0.5 mg/cm2，例如低於0.4 mg/cm2，例如低於0.3 mg/cm2，例如低於0.2 mg/cm2，例如低於0.1 mg/cm2，例如0.01 mg/cm2。
    顯然，來測量一種本發明之經輥軋或經輥軋壓縮之膠原蛋白載體於活的生物體內離開出入孔口，例如套管針，之活體內塗料損失為不可能的。
    按術語“滅菌保證水準(SAL)”係意指使用於微生物學的術語，說明在一單一單位已經接受一滅菌方法之後一單一單位為非無菌的可能性。舉例而言，醫療的裝置製造業者設計其等之滅菌方法供用於非常低的SAL導至10-6微生物的存活者可能性，亦即保證於1百萬中低於或等於1個機會滅菌裝置內存在可存活的微生物，如USP 34<1211>(United States Pharmacopeia version 32，第1211章中所定義的。SAL亦使用來說明一滅菌方法之致死效能，非常有效的一滅菌方法具有非常低的SAL。
    滅菌可以發生在任何的包裝步驟之前及/或之後。
    γ輻射可以使用作為於稱為輻射的一方法中殺死活的生物之滅菌方法。輻射的應用包括滅菌醫療的設備作為高壓蒸氣滅菌或化學方法之替代方案。於本發明的一具體例中，一種膠原蛋白載體，例如一種經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，接受γ輻射。γ輻射可降低膠原蛋白載體獲得的PCT-值，例如不超過0.5%，例如不超過1%，例如不超過2%，例如不超過3%，例如不超過4%，例如不超過5%，例如不超過6%，例如不超過7%，例如不超過8%，例如不超過9%，例如較佳為不超過10%，例如不超過11%，例如不超過12%，例如不超過13%，例如不超過14%，例如不超過15%，例如不超過16%，例如不超過17%，例如不超過18%，例如不超過19%，例如不超過20%，例如不超過25%。此係活體外藉由目視檢查依據本發明的一種經輥軋之膠原蛋白載體之黏著於肝組織之上來評估。在輻射方法之後血纖維蛋白原較佳為以2-10 mg/cm2的量存在以及凝血酶較佳為以1.0-5.5 IU/cm2的量存在以及較佳為該位準可以超過其等分別的位準例如不超過0.5%，例如不超過1%，例如不超過2%，例如不超過3%，例如不超過4%，例如不超過5%，例如不超過6%，例如不超過7%，例如不超過8%，例如不超過9%，例如較佳為不超過10%，例如不超過11%，例如不超過12%，例如不超過13%，例如不超過14%，例如不超過15%，例如不超過16%，例如不超過17%，例如不超過18%，例如不超過19%，例如不超過20%，例如不超過25%。注意到“超過其等分別的位準”意指數值可以增加或是減少。
    經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體較佳可以儲存可接受的持續時間同時維持其等之生物學性質和生理化學性質，換言之較佳為，儲存既不影響該經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體之物理和化學性質也不影響該經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體之活體外之黏著性(至肝組織)和黏著強度(PCT-值)。
    可接受的貯藏期限較佳為高至60個月，例如高至54個月，例如高至48個月，例如高至42個月，例如高至36個月，例如高至30個月，例如高至24個月，例如高至18個月，例如高至12個月，例如高至6個月，例如高至5個月，例如高至4個月，例如高至3個月，例如高至2個月，例如高至1個月。因此，本發明的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體較佳為穩定的。
    按字語“穩定的”係意指該經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體為生理化學和生物學上穩定的，意思是指其等保留如同其等在其等予以製備時具有之相同的性質。因此，該經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體於運送、儲倉(儲存)、物流、銷售的情況之下，且至該經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體的最終用途以及包括該經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體的最終用途均保留其等之穩定性，亦即該膠原蛋白載體維持規則以及所有終端用途的需要。
    按術語“乾燥”係意指乾燥一物體的任何熟知的方法，例如藉由被動蒸發、乾燥作用(desiccation)、吹氣濕度低於需要乾燥的物體之空氣於該物體之上、施加熱等等。於一具體例中乾燥係於一乾燥隧道內執行，亦即隧道包含一輸送帶運送含有該經輥軋之膠原蛋白載體的托盤通過具有確保乾燥的氣流之隧道。於一具體例中通過隧道，亦即乾燥的長度花費大約30 min。於另一具體例中乾燥隧道使溶劑變乾，例如使乙醇變乾，舉例而言使異丙醇變乾，舉例而言使異丙醇和乙醇變乾。使水變乾係使用一種乾燥劑，例如舉例而言矽膠。使水變乾可以花費高至大約48小時，例如高至大約36小時，例如高至大約24 hrs，例如高至大約18小時，例如高至大約12小時，例如高至大約6小時，例如高至大約2小時。使水變乾較佳為花費高至大約24小時。
    矽膠較佳使用來意指一種由矽酸鈉的合成製造之顆粒狀的、玻璃的、多孔形式的二氧化矽。矽膠為一種普遍使用的乾燥劑如封裝於有滲透性的袋子內之小珠。
    內視鏡的器具：按“內視鏡的器具”於本文中係意指熟悉此藝者知道的任何內視鏡的器具，舉例而言內視鏡抓鉗、內視鏡小鑷子、內視鏡剝離器(dissector)、內視鏡鑷子、約翰森夾鉗(Johansons clamp)或其他內視鏡夾鉗、內視鏡剪刀、一種內視鏡抓鉗、二種或更多種內視鏡抓鉗、腹腔內視鏡的拭子(較佳扣緊長銷至或是固定至抓鉗)，或其他適合的內視鏡器具。
    於本發明的一具體例中，一種依據本發明之經選擇性增溼的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體之乾燥既不影響該膠原蛋白載體的物理和化學性質也不影響該膠原蛋白載體的活體外黏著性(至肝組織)及黏著強度(PCT-值)。於本發明的一具體例中，一種經選擇性增溼的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體係藉由被動蒸發一溶劑，較佳為乙醇，藉由控制室溫和室內濕度於3-35℃，5-80% RH的範圍內來乾燥，例如13-35℃，36-65% RH，例如23-35℃，36-65% RH，例如33-35℃，36-65% RH，例如3-25℃，36-65% RH，例如3-15℃，36-65% RH，例如3-5℃，36-65% RH，較佳為18-22℃，40-60% RH，例如18-22℃，36-65% RH，例如於20-25℃，40-60% RH，例如於22-25℃，40-60% RH，例如於24-25℃，40-60% RH，例如於18-23℃，40-60% RH，例如於18-21℃，40-60% RH，例如於18-19℃，40-60% RH，例如於18-25℃，35-60% RH，例如於18-25℃，30-60% RH，例如於18-25℃，40-65% RH，例如於18-25℃，40-70% RH，例如於18-25℃，40-75% RH，例如於18-25℃，40-80% RH，例如於18-25℃，45-80% RH，例如於18-25℃，50-80% RH，例如於18-25℃，55-80% RH，例如於18-25℃，60-80% RH，例如於18-25℃，65-80% RH，例如於18-25℃，70-80% RH，例如於18-25℃，75-80% RH。該經選擇性增溼的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體較佳為藉由吹氣濕度低於該膠原蛋白載體(例如一種需要乾燥的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體)的空氣於該膠原蛋白載體上乾燥30分鐘之後接著藉由放置該膠原蛋白載體於一乾燥器內來被動蒸發溶劑。
    高至24小時之蒸發及/或乾燥時間為較佳的，例如高至20小時，例如高至15小時，例如高至10小時，例如高至5小時，例如高至1小時，例如高至50分鐘，例如高至40分鐘，較佳例如高至30分鐘，例如高至20分鐘，例如高至10分鐘，例如高至5分鐘，例如高至1分鐘，例如高至50秒，例如高至40秒，例如高至30秒，例如高至20秒，例如高至10秒，例如高至5秒。
    對膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮.之膠原蛋白載體，施用的至少一種液態溶劑之殘餘量為可接受的，例如不超過0.1% w/w，或例如不超過0.2% w/w，或例如不超過0.5% w/w，或例如不超過0.8% w/w或例如不超過1.0% w/w，或例如不超過1.2% w/w，或例如不超過1.4% w/w，或較佳為例如不超過1.6% w/w，或例如不超過1.8% w/w，或例如不超過2.0% w/w，或例如不超過2.5% w/w，或例如不超過3.0% w/w，或例如不超過3.5% w/w，或例如不超過4.0% w/w，或例如不超過5.0% w/w，或例如不超過8.0% w/w，或例如不超過10.0% w/w，或例如不超過12.5% w/w，或例如不超過15.0% w/w，或例如不超過17.5% w/w，或例如不超過20.0% w/w，或例如不超過22.5% w/w，或例如不超過25.0% w/w，或例如不超過27.5% w/w，或例如不超過30.0% w/w，或例如不超過32.5% w/w，或例如不超過35.0% w/w。當施用的液態溶劑為乙醇時，不超過1.6% w/w殘餘的乙醇為較佳的及/或當施用的液態溶劑為水時不超過8.0% w/w殘餘的水為較佳的，較佳為例如不超過5.0% w/w。對該膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，施用的至少一種液態溶劑，例如至少二種液態溶劑，例如至少三種液態溶劑之殘餘量為可接受的。
    來自空間之一種或更多種的溶劑或溼氣(水汽)在加工的期間由一種膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，被動吸收是可能發生的。於一具體例中，設若此溼氣，例如水，之被動吸收已經發生，溼氣之殘餘量為可接受的，例如不超過0.1% w/w，例如不超過0.2% w/w，例如不超過0.5% w/w，例如不超過0.8% w/w例如不超過1.0% w/w，例如不超過1.2% w/w，例如不超過1.4% w/w，例如不超過1.6% w/w，例如不超過1.8% w/w，例如不超過2.0% w/w，例如不超過2.5% w/w，例如不超過3.0% w/w，例如不超過3.5% w/w，例如不超過4.0% w/w，較佳為例如不超過5.0% w/w，例如不超過8.0% w/w，例如不超過10.0% w/w，例如不超過12.5% w/w，例如不超過15.0% w/w，例如不超過17.5% w/w，例如不超過20.0% w/w，例如不超過22.5% w/w，例如不超過25.0% w/w，例如不超過27.5% w/w，例如不超過30.0% w/w，例如不超過32.5% w/w，例如不超過35.0% w/w。當被動吸收的溶劑為水時，不超過8.0% w/w殘餘的水為較佳的，較佳為例如不超過5.0% w/w。殘餘的溶劑係藉由熟悉此藝者知道的常見方法予以測量，例如藉由使用氣相層析法(GC)。GC為一種於分析化學中使用來分離且分析化合物之普通類型的層析法，其可以不需分解而汽化。於本發明中，GC係使用來判定於該膠原蛋白載體內來自空間之一種或更多種的溶劑或溼氣(水汽)。
    殘餘的溶劑以及其由一種膠原蛋白載體之被動攝取係於實施例9中進一步詳盡說明。
    按術語“滅菌”係意指滅菌一物體，例如於本發明中為一種膠原蛋白載體，例如一種經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，之任何熟知的方法。任何此等適當的滅菌方法應該導致一單一單位在其已經接受滅菌方法之後成為非無菌的之所需要的可能性。因此，較佳為在滅菌方法之後於一百萬中不多於一種膠原蛋白載體，例如一種經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，應該為非無菌的。一滅菌方法的實例係γ輻射。滅菌亦可以藉由施加熱、化學品、輻射，和高壓之適合的組合來達到，但是此等為較不佳的方法。於較佳具體例中滅菌係使用γ輻射予以執行。
    按術語“封裝(packing)”係意指包裝一物體，例如於本發明中為一種膠原蛋白載體，例如一種經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，之任何熟知的方法。包裝及封裝為本上下文中可交換使用的字語。包裝係打算要意指製備供運送、儲倉、物流、銷售，以及最終用途的貨物之協調系統。包裝舉例而言可以容納、保護、保藏、運送、告知，以及銷售一物體，較佳為如同該膠原蛋白載體之此一物體，例如本發明的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體。一種適合的容器係使用來封裝該膠原蛋白載體，例如本發明的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體。
    按術語“適合的容器”於一具體例中係意指任何的容器，其係適合用於一種膠原蛋白載體，例如一種本發明的經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體，的運送、儲倉(儲存)、物流、銷售，以及用於最終用途。因此，該適合的容器封閉及/或保護該膠原蛋白載體。因而較佳為該膠原蛋白載體，例如經輥軋及/或經壓縮之膠原蛋白載體保留其之性質實質如同其等在包裝時。一種適合的容器之實例為一種成形符合本發明的經輥軋之膠原蛋白載體之PET(聚對酞酸乙二酯)或聚苯乙烯製造的托盤。一種依據本發明之適合的容器進一步用一蓋子來密封，例如舉例而言一種Tyvec蓋子。於本發明之一具體例中，具一蓋子之封閉的托盤進一步放置在一種雙重鋁箔內部，較佳為與乾燥劑一起。於本發明之一個還進一步的具體例中，雙重鋁箔係被標明以指示已經滅菌的內含物(進一步見以下)。其他適合的容器為本技藝中的所熟知的。
    於一具體例中實施包裝測試以及用文件證明以保證包裝符合規則和所有終端用途的需要。製造方法為經控制的以及確認保證一致的性能。
    本發明之一種適合的容器較佳於包裝內予以滅菌。醫療的裝置包裝為高度調控的以及於分佈時必須處處維持無菌以允許醫師立即使用。一系列特定的包裝試驗為本技藝中所熟知的以及使用來測量包裝維持無菌的能力。相關的標準包括：ASTM D1585-Guide for Integrity Testing of Porous Medical Packages,ASTM F2097-Standard Guide for Design and Evaluation of Primary Flexible Packaging for Medical Products,EN 868 Packaging materials and systems for medical devices which are to be sterilized.General requirements and test methods,ISO 11607 Packaging for terminally sterilized medical devices，以及其他。
    於一具體例中內部容器為一種箔包裝材料，例如一單一或雙重鋁箔，或是一種塑膠包裝材料，例如一種聚苯乙烯或PET(聚對酞酸乙二酯)或是一種箔及塑膠包裝材料的組合，例如一單一或雙重鋁箔及如一種聚苯乙烯或PET(聚對酞酸乙二酯)。
    微創手術(MIS)為一種相當新類型的外科程序，其對身體導致較少的外傷，因而通常導致病人較快的復元以及和且病人較少的疼痛。MIS程序通常比開放性手術需要更高超的技巧，以及設若發生併發症外科醫師可能需要繼續進行開放性手術。
    MIS程序需要特別設計的外科器具，例如腹腔鏡裝置以及遙控的操控器具伴隨通過內視鏡或是相似的裝置之手術視野的間接觀察。此等器具係被放置通過小的切口或天然的孔口(開口)。
    舉例而言於腹部的手術中，器具的取用通常通過所謂的套管針來實行，套管針為一類型的通道管。套管針為管子，例如堅硬的管子，以及較佳具有典型的5至12 mm內徑，例如5-10 mm。
    於本發明中，套管針較佳為具有不超過12 mm的直徑，例如較佳為不超過10 mm，例如不超過8 mm，例如不超過6 mm，例如不超過4 mm，例如不超過2 mm。於本上下文中一種套管針亦可以為一種可撓的管子。套管針允許器具和材料的插入同時創造視覺的空間(使用影像內視鏡)以及手術的操控。MIS程序亦包括機械人手術。MIS中使用之小尺寸的孔口侷限了何物可以插入至孔口。在MIS程序的期間使用之所有的外科的工具和材料必須為允許其等之插入通過出入孔口的尺寸和條件。就絕大部分而言工具和材料為特別設計供微創手術使用。
    因此，按術語“微(minimal)或是微(minimally)創手術(MIS)”係意指比起相同目的所使用的開放性手術為較少侵入性之任何程序(外科的或其他)。許多的醫療程序稱為微創，例如皮下注射、氣壓注射、真皮下植入、內視鏡檢查法、經皮的手術、腹腔鏡手術、腹腔鏡手術關節鏡手術冷療法、顯微手術、鑰孔手術、血管內手術(例如動脈血管手術)、冠狀導管插入術、永久性脊髓與腦電極、立體定位性手術、納氏矯正手術(Nuss Procedure)、放射性為基的醫學成像方法，例如γ攝影機、正子發射斷層攝影術與SPECT(單光子發射斷層攝影術)。有關的程序為影像導引手術、機械人手術以及介入性放射線學。
    微創程序係通過一種或更多種短的切口(‘鑰孔手術’)或通過天然的身體開口而執行。術語取決於手術出入的途徑、手術的類型，以及所使用的工具，舉例而言內視鏡、腹腔鏡，或是胸腔鏡，而變化。
    內視鏡檢查法意指為了醫療的原因使用一種內視鏡，一種使用來檢查身體中空的器官或腔之內部的器具，看內部以及典型地係提及看身體的內部。因此，字語“內視鏡手術”係打算要意指藉由使用內視鏡檢查法執行的任何手術，例如涉及下列之內視鏡檢查法：胃腸道(GI道)：食道、胃及十二指腸(食管胃十二指腸鏡檢查法)、小腸(腸鏡檢查法)大腸/結腸(結腸鏡檢查法、乙狀結腸鏡檢查法)、放大內視鏡檢查膽道內視鏡送行膽胰管攝影術(ERCP)、十二指腸鏡檢查輔助之膽胰管攝影術、術中膽管鏡檢查法、肛門鏡、直腸鏡(proctoscope)和具接近的長度之直腸鏡(rectoscope)、直腸(直腸鏡檢查法(rectoscopy))和肛門(anoscopy)，二者也提及為(直腸鏡檢查法(proctoscopy))。其進一步包括呼吸道：鼻(鼻鏡檢查法)、下呼吸道(支氣管鏡檢查法)、耳(耳鏡)、尿路(膀胱鏡檢查法)、女性生殖系統(雌性生殖系統鏡檢查法)、子宮頸(陰道鏡檢查法)、子宮(子宮鏡檢查法)，以及輸卵管(輸卵管鏡檢查法)。通常封閉的體腔可以通過小的切口觀看：腹部或是腹腔(腹腔鏡術)、關節內部(關節鏡術)、胸部的器官(胸腔鏡術及縱膈腔檢查法)、在懷孕的期間：羊膜(羊膜鏡檢查法)、胎兒(胎兒鏡檢查法)。其進一步包括整型手術泛內視鏡檢查法(或三重內視鏡檢查法)，其組合喉鏡檢查法、食道鏡檢查法，和支氣管鏡檢查法。此外，矯形手術和手部手術，例如內視鏡腕隧道減壓以及韌膜上隙(韌膜上隙鏡檢查法)也是一種形式的內視鏡檢查法。
    腹腔鏡手術包括於腹部或是骨盆腔內的手術，反之於胸(thoracic)或胸(chest)腔執行的鑰孔手術稱為胸腔鏡手術。腹腔鏡手術和胸腔鏡手術二者屬於更寬闊視野的內視鏡檢查法。
    按“出入孔口”或是“孔口”係意指入口點，本發明之圈繞的膠原蛋白載體過在到達標的位置之前通經該入口點。於本發明關於MIS程序的具體例方面，術語“孔口”或“出入孔口”意指在MIS程序的期間所使用之外科工具和材料的入口點。因此，此等外科工具和材料必須為允許其等之插入通過出入孔口的尺寸和條件。出入孔口，舉例而言可以為身體內天然的孔口或是可以，舉例而言於套管針內。然而，出入孔口或孔口不需為狹窄的入口點，其亦可以為寬的區域，例如在開放性手術，例如開腹手術，的期間創造之出入孔口或是在開心手術的期間創造之出入孔口/孔口。
    按字語“止血(hemostasis)或止血(haemostasis)”係意指，舉例而言導致流血過程停止之複雜的過程。其係提及保持血液於損害的血管內之方法(止血的相反為出血)。多數時間此包括血液由液體改變成固體狀態(凝固)或是舉例而言藉由實際密封打開的血管。
    按措辭“損傷”係意指對一種生物學的生物的損害，例如與執行MIS有關聯的損傷。組織的損傷可以包括，舉例而言血液、淋巴液、膽汁、腦脊髓液或是空氣/氣體的滲漏出現的病況，因而需要局部的治療來控制流血(止血)或是停止滲出物(exhudate)(組織密封)。
    按術語“器官”或是“組織”係意指人類或動物身體內之任何的器官或組織，其係從人類或動物身體予以單離的或是任擇地活體內的，舉例而言在外科程序的期間開刀的器官或組織。舉例而言，術語“器官”當使用於本文中可提及，舉例而言於下列非限制性的清單上之器官的任一者：-心臟、血管、唾液腺、食道、胃、肝臟、膽囊、胰臟、腸、結腸、直腸、肛門、下視丘、腦下垂體(pituitary)、腦下垂體(pituitary gland)、松果體、松果腺、甲狀腺、副甲狀腺、腎上腺、腎臟、輸尿管、膀胱、尿道、淋巴結、淋巴管、扁桃腺、腺樣增殖、胸腺、脾臟、皮膚、頭髮、指甲、肌肉、腦、脊髓、神經、卵巢、輸卵管、子宮、陰道、乳腺、睪丸、輸精管、儲精囊、前列腺、陰莖、脾臟、咽、喉、氣管、支氣管、肺、橫隔膜、骨頭、軟骨、韌帶以及肌腱。術語"組織"當使用於本文中舉例而言可提及，舉例而言下列非限制性的清單上之任何組織類型：-上皮組織、結締組織、肌肉組織及/或神經組織。
    按術語“重量-重量百分比”或是“% w/w”係意指以百分比而言每克的另一種物質之物質的克數(每100克)。因而，設若，舉例而言一種膠原蛋白載體內殘餘的水係以2% w/w的量存在，係打算要意指2克的水和98克的膠原蛋白載體一起存在。包括殘餘的水之膠原蛋白載體的總重量會是100克，但是100克的殘餘物之體積可以為不同於100 ml。
    注意關於膠原蛋白載體的“重量”係意指排除塗料層的重量之外的膠原蛋白載體的重量。
    應注意到本發明的態樣之一者的上下文中所說明之具體例和特徵亦適用於本發明的其他態樣，亦即有關於一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體的全部態樣亦適用至一種經壓縮之膠原蛋白載體或一種經輥軋之膠原蛋白載體或一種經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體或一種經圈繞之膠原蛋白載體(如同術語“經圈繞的”和“經輥軋之”於本文中為可交換使用的)，以及為相似地關於方法態樣。
    本發明之一態樣係有關於一種圈繞膠原蛋白載體的方法，該膠原蛋白載體包含(i)一膠原蛋白層和(ii)一塗料層，其含有血纖維蛋白原和凝血酶，該方法包含以下連續的步驟：‧增溼至少部份的該膠原蛋白載體，‧藉由將該膠原蛋白載體夾握於一對伸長的構件之間來圈繞該膠原蛋白載體，以及圍繞平行於該伸長的構件之縱向延伸的軸來旋轉該對伸長的構件俾以圈繞該膠原蛋白載體於該等構件之上，同時該膠原蛋白載體係由一支撐裝置予以支撐，‧乾燥該經圈繞之膠原蛋白載體，藉此提供一種形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體。
    本發明之另一態樣係有關於一種圈繞膠原蛋白載體的方法，該膠原蛋白載體包含(i)一膠原蛋白層和(ii)一塗料層，其較佳含有血纖維蛋白原和凝血酶，該方法包含以下連續的步驟：‧增溼至少部份的該膠原蛋白載體，‧圈繞該膠原蛋白載體，‧乾燥該經圈繞之膠原蛋白載體，藉此提供一種形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體。
    塗料層內可以使用任何類型的血纖維蛋白原及/或凝血酶，於塗料層內使用的血纖維蛋白原及/或凝血酶較佳為主要固體及/或固體。血纖維蛋白原及/或凝血酶較佳為乾燥的。連續的步驟較佳為連貫的步驟。於本發明的一具體例中，該方法係由以上提及的方法步驟所組成。於另一具體例中，該方法包含以上提及的方法步驟及另外的封裝步驟或由以上提及的方法步驟及另外的封裝步驟所組成，其中該經圈繞的產品係密封於一容器內，以及予以滅菌。於本發明的一具體例中，圈繞係藉由使用至少一夾握裝置來夾握膠原蛋白載體而執行。於本發明的一具體例中，圈繞係藉由使用至少一對鑷子或鉗子來夾握膠原蛋白載體而執行。
    經圈繞之膠原蛋白載體的乾燥可以使用任何適合的乾燥方法來實施，例如舉例而言藉由吹氣濕度低於該經圈繞之膠原蛋白載體的空氣且選擇性地施加熱至空氣。該乾燥較佳為至少5分鐘長，例如介於5分鐘和1小時之間，例如介於20分鐘和40分鐘之間長，例如介於25和35分鐘之間長。舉例而言一種通風隧道可以使用於該乾燥步驟。
    膠原蛋白載體之任何的表面可以為經增溼的。該膠原蛋白載體的至少該塗料層較佳為經增溼的。於本發明的一具體例中僅僅該塗料層為經增溼的，於本發明的另一具體例中該膠原蛋白載體的頂側和底側二者均為經增溼的。於本發明的另一具體例中，經增溼的表面為該膠原蛋白層。
    該膠原蛋白載體較佳為由一種溶劑予以增溼。可以使用任何適合的溶劑，例如一種有機溶劑或水。於本發明的一具體例中，溶劑包含乙醇或由乙醇所組成，例如水最大含量為0.1%的脫水乙醇。於另一具體例中，溶劑包含乙醇和水或由乙醇，例如乙醇或水最大含量為0.1%的脫水乙醇，和水所組成。溶劑亦可包含異丙醇或基本上由異丙醇所組成。溶劑可任擇地為至少70%乙醇，例如水最大含量為0.1%的脫水乙醇與另一溶劑(例如水)的混合物，例如至少80%乙醇，例如至少90%乙醇，例如至少95%乙醇。溶劑於另一具體例中可以為至少80%的異丙醇與另一種溶劑(例如水)的混合物，例如至少90%或是95%的異丙醇。溶劑亦可包含血纖維蛋白原及/或凝血酶及/或其他的因子。於較佳具體例中乙醇可以為水最大含量為0.1%的脫水乙醇。
    於本發明的一具體例中，該輥軋/圈繞成圈的步驟係在該塗料層已經軟化之後予以執行。
    該膠原蛋白載體的塗料層較佳為使用一溶劑予以增溼。於本發明的一具體例中，該膠原蛋白載體係藉由介於0.1和25 cm2該塗料層的表面之間的溶劑量予以增溼於該塗料層之上，例如舉例而言1.2-10.75 mg/cm2該塗料層的表面。關於市場可得到的標準的TachoSil®的尺寸(例如舉例而言中型尺寸的纖維網)之經輥軋的變型，下列的溶劑量於該塗料層之上為較佳的：每膠原蛋白載體30-160 mg的溶劑(例如乙醇)，例如每膠原蛋白載體30-100 mg的溶劑(例如乙醇)，例如較佳為每膠原蛋白載體90-100 mg的溶劑(例如乙醇)，例如關於一種具有25 cm2塗料的表面之膠原蛋白載體，例如小型或是中型尺寸的Tachosil®膠原蛋白載體。於本發明的一具體例中，該溶劑包含乙醇或水最大含量為0.1%的脫水乙醇或由乙醇或水最大含量為0.1%的脫水乙醇所組成。
    於圈繞膠原蛋白載體的方法之一具體例中，該方法進一步包含壓縮該膠原蛋白載體的步驟以減少該膠原蛋白載體的厚度。舉例而言，該膠原蛋白載體可以以2和18之間的壓縮比予以壓縮，例如舉例而言4-14，例如較佳為6-12之間。該壓縮步驟於一具體例中可以藉由使該經增溼的膠原蛋白載體通經一組軋輥來執行，該組軋輥具有比該膠原蛋白載體在通經該組軋輥前的厚度為更小的間隙尺寸。實例間隙尺寸係介於0.2 mm和2 mm之間，例如舉例而言0.4-1.6 mm，例如介於0.5-1.0 mm之間，或不超過0.75 mm，例如舉例而言0.5-0.75。較佳的間隙尺寸為0.6 mm。壓縮較佳為在圈繞該膠原蛋白載體之前予以執行。
    在該圈繞方法的乾燥步驟的期間，該經圈繞之膠原蛋白載體可以由一支撐裝置予以支撐，舉例而言藉由接觸該支撐裝置。舉例而言，該經圈繞之膠原蛋白載體的至少一邊緣係在乾燥的期間藉由該支撐裝置來相對該經圈繞之膠原蛋白載體而固定，亦即將該經圈繞之膠原蛋白載體的邊緣推進倚靠該支撐裝置。該支撐裝置可以為任何適合的形狀，例如舉例而言“U”形、圓形、管形或是在產品變成於乾燥狀態下為形狀穩定之前能夠在其乾燥時支撐和維持該膠原蛋白載體之經圈繞的形狀之任何其他的形狀。於一個較佳具體例中，該支撐裝置為形狀如圓柱體的切片的腔，其具有至少一個開端，以及其中該圓柱體的切片之彎曲部份延伸至少180°(見，例如第11圖)。於本發明的一具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體的邊緣係配置於該圓柱體的切片之內部且該邊緣毗連該圓柱體的內表面。
    本發明之方法進一步較佳包含從該經圈繞的膠原蛋白載體抽取該伸長的構件的步驟。舉例而言，抽取該伸長的構件係在乾燥該經圈繞的膠原蛋白載體之前予以執行。該伸長的構件可以為一對鑷子，所以舉例而言抽取至少一對鑷子可以在乾燥該經圈繞的膠原蛋白載體之前予以執行。較佳為該伸長的構件形成一夾握裝置。
    於本發明的一具體例中，該方法進一步包含配置該形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體於一容器內以及接著密封該容器的步驟。舉例而言，該經圈繞的載體可以配置於一內部容器之內且該內部容器可以配置於一外部容器之內，進一步選擇性包含在密封該容器之前配置乾燥劑於該外部容器內部的步驟。
    本發明的方法較佳包含滅菌該圈繞的膠原蛋白載體的步驟。此舉例而言可以使用γ輻射來實行。本發明的一具體例包含使用γ輻射來滅菌該經圈繞之膠原蛋白載體至10-6的滅菌保證水準(SAL)的步驟。
    本發明的方法可包含一步驟，其中關於本發明的產品資訊的標籤，例如舉例而言關於滅菌位準，係放置於該外部容器的外面。
    於本發明的一具體例中，該圈繞膠原蛋白載體的方法具有以下特徵：於該膠原蛋白載體予以增溼、壓縮且圈繞時，環繞該膠原蛋白載體及增溼裝置的空氣維持在設定的溫度及/或濕度。溫度及/或濕度舉例而言可以於10-40℃和10-70% RH的範圍。溫度較佳為18-22℃以及相對濕度較佳為30-50%。
    於一具體例中溫度為5-30℃，例如10-25℃，例如10-30℃，例如15-30℃。於另一具體例中相對濕度為2-60% RH，例如10-55% RH，例如20-55% RH，例如30-55% RH，例如40-55% RH。相對濕度較佳為30-50% RH。
    本發明之另一態樣係有關於一種可藉由本文所說明的圈繞或輥軋方法之任一者所獲得的經圈繞之膠原蛋白載體(術語“圈繞”和“輥軋”於本文中為可交換使用的)。舉例而言，本發明於一具體例中係有關於一種藉由本發明的方法所獲得之經圈繞之膠原蛋白載體。
    本發明之另一態樣係有關於一種經圈繞之膠原蛋白載體- 包含一膠原蛋白層及於該膠原蛋白層頂部之塗料層，該塗料層含有(較佳主要固體)凝血酶和(較佳主要固體)血纖維蛋白原，以及- 具有伸長的元件之形狀、連同圍繞該伸長的元件之縱軸之該膠原蛋白載體的一些繞組和至少外部的繞組，其係予以定向以使得該塗料層構成該外部的繞組的各者之外表面，其中- 該經圈繞之膠原蛋白載體為形狀穩定的且界定膠原蛋白載體為圈繞構形，該外部的繞組於該膠原蛋白載體的橫截面沿著螺旋形行進。
    提及為外部的繞組之繞組較佳為該經圈繞之膠原蛋白載體除最內的繞組之外的各繞組，其典型地予以圈繞以界定於橫截面圖觀看時的“S”。於一些具體例中該經圈繞之膠原蛋白載體可以包含僅僅一個外部的繞組以及於此等情況中提及為外部的繞組之繞組較佳為此單一外部的繞組。
    該經圈繞之膠原蛋白載體包含一種膠原蛋白層。該膠原蛋白層可以由任何適合的膠原蛋白製造，例如舉例而言一種膠原蛋白泡沫或紗布，例如舉例而言商業上可得到的Nycomed“TachoTop”產品。一種較佳的膠原蛋白類型為人類的膠原蛋白，例如一種固化的人類的膠原蛋白泡沫。該經圈繞之膠原蛋白載體亦包含該膠原蛋白層頂部之塗料層，其含有凝血酶和血纖維蛋白原。凝血酶較佳為主要固體的或較佳為固體的。血纖維蛋白原較佳為主要固體的或較佳為固體的。較佳凝血酶和血纖維蛋白原二者均為固體的。塗料較佳亦包含核黃素，其提供了黃色以及使開業醫師能夠判定該膠原蛋白載體的那個邊為活性邊。
    於本發明的較佳具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體的至少外部的繞組或各繞組係予以定向以使得該塗料層構成各繞組的內表面。於本發明之其他的具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體的各繞組或至少外部的繞組係/係(is/are)予以定向以使得該塗料層構成該等繞組的各者之外表面。
    於本發明的一具體例中，該膠原蛋白載體較佳為一種分層的結構，舉例而言由一膠原蛋白層及該膠原蛋白層頂部之塗料層所組成。
    本發明之圈繞的膠原蛋白載體為形狀穩定的。此舉例而言可意指經圈繞之膠原蛋白載體就其“靜止時”不會解開的意義來說為形狀穩定的。於本發明的一具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體之形狀穩定性在溼氣作用至其時會減少，其係意指產品變為更可撓的(亦即形狀較不穩定的)。於本發明之較佳具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體之形狀穩定性實質僅僅由該塗料來提供。於一具體例中該經圈繞之膠原蛋白載體之形狀穩定性的至少一些可以藉由載體的最外部的繞組來提供。於本發明的一具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體之形狀穩定性係藉由黏附至下方的繞組於該經圈繞之膠原蛋白載體的邊緣處的區域來提供。於另一具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體之形狀穩定性係藉由該等繞組之間的黏著性來提供。於本發明的一具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體之形狀穩定性係由不具有機械張力的該經圈繞之膠原蛋白載體所提供。於本發明的一具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體之形狀穩定性係藉由該等繞組之間的黏著性勝過機械張力來提供，機械張力係作用來解開該經圈繞之膠原蛋白載體。於本發明的一具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體之形狀穩定性係藉由具有5-100 N/cm2的彈性模數之線圈來提供。
    於本發明的一具體例中，形狀穩定性係由形成一脆性線圈的該經圈繞之膠原蛋白載體所提供，當接受應力時，其沒有顯著的變形而破裂。
    於本發明之較佳具體例中，於展開的構形之該經圈繞之膠原蛋白載體為一種(較佳為矩形的或正方形的)片料，較佳為具有一寬度、一長度和一厚度。該經展開的膠原蛋白載體為一種矩形的或正方形的片料。該片料較佳具有介於0.5 mm和10 mm之間的厚度，例如舉例而言0.5-8 mm，舉例而言0.5-6 mm。於本發明之較佳具體例中，該厚度較佳為1-4 mm。例如較佳為1-3 mm。於一具體例中厚度可以為至多4 mm，或至多5 mm，或至多6 mm，或至多7 mm。一種該經展開的膠原蛋白載體較佳於其之頂面(其較佳塗覆以該塗料層)上具有4-100 cm2的表面積，更佳為5-75 cm2，例如10-50 cm2，例如舉例而言20-30 cm2，舉例而言25 cm2，其可以，舉例而言由5 cm X 5 cm正方形的膠原蛋白片料的頂面提供。
    於本發明的一具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體包含三個、四個或是五個繞組或由三個、四個或是五個繞組所組成。
    於本發明的一具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體具有一圓柱形的形狀，其具有低於12 mm的外徑，例如低於11 mm，例如低於10 mm，例如低於9 mm，例如低於8 mm，例如低於7 mm，例如低於6 mm，例如低於5 mm，例如低於4 mm，例如低於3 mm。舉例而言，該經圈繞之膠原蛋白載體具有1-12 mm的外徑，例如舉例而言3-11 mm，例如舉例而言5-10 mm，例如較佳為5-9 mm，例如舉例而言6-8 mm。
    於本發明的一具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體具有環繞該圈繞的膠原蛋白載體之縱軸之s形的最內的繞組。
    該經圈繞之膠原蛋白載體的塗料層之塗料較佳沒有貫穿的裂縫，例如肉眼可看見的貫穿裂縫。
    本發明進一步有關於一種經包裝圈繞之膠原蛋白載體，其包含依據本發明之該經圈繞之膠原蛋白載體配置於一容器內。該容器舉例而言可予以密封以預防該圈繞的膠原蛋白載體的污染及/或降解及/或維持該圈繞的膠原蛋白載體之形狀穩定性。該容器係予以密封以預防液態溶劑，例如舉例而言水，之污染及/或吸收。於一具體例中該容器可以進一步包含配置於該容器之內的乾燥劑，例如矽膠。
    於一具體例中該容器可以包含一內部容器和一外部容器。內部容器較佳含有具有形狀如圓柱體的切片之腔，以及其中該圓柱體的切片之彎曲部份延伸至少180°，該腔係由一拉開或易破的箔予以密封。外部容器較佳含有密封的小袋，該密封的內部容器與乾燥劑一起配置於該小袋內。
    依據本發明之經包裝圈繞之膠原蛋白載體亦可以進一步包含一標籤，其被配置為不打開包裝而目視檢查以及和且指示是否包裝及經圈繞之膠原蛋白載體已經接觸輻射滅菌，例如接觸X-射線，例如接觸高能X-射線，或是，例如接觸γ輻射，或例如接觸電子束，或例如接觸紫外線。標籤舉例而言可以配置於該外部容器的外面。
    依據本發明之經包裝圈繞之膠原蛋白載體亦可以包含一種其內具最小量空氣之無菌塑膠袋，較佳袋子內沒有空氣，該袋子尤其適合於當在，舉例而言手術中使用該經圈繞之膠原蛋白載體時保護其不被體液活化。此係圖解於第10圖中。此薄塑膠袋在已拆開依據本發明之經包裝圈繞之膠原蛋白載體之後可以選擇性地使用。
    本發明之一態樣係有關於一種製備經輥軋壓縮之膠原蛋白載體的方法，其包含以下步驟：a)提供一種膠原蛋白載體，其具有一種塗料，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上b)選擇性地增溼至少部份的該膠原蛋白載體以提供經選擇性增溼的膠原蛋白載體，c)壓縮該經選擇性增溼的膠原蛋白載體以提供經壓縮之膠原蛋白載體，d)輥軋該經壓縮之膠原蛋白載體，e)獲得一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，f)選擇性地乾燥步驟e)之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，g)選擇性地滅菌步驟e)或f)之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，h)選擇性地封裝步驟e)、f)或g)之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體至適合的容器之內，以及藉此獲得一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多10 mm的直徑
    II.在展開該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體後由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度，以及
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中製備該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體的步驟包含以下步驟：a)增溼至少部份的該膠原蛋白載體以提供經增溼的膠原蛋白載體，b)壓縮該經增溼的膠原蛋白載體以提供經壓縮之膠原蛋白載體，c)輥軋該經壓縮之膠原蛋白載體提供一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，d)乾燥該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，e)選擇性地滅菌步驟c)或d)之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，f)選擇性地封裝步驟c)、d)或e)之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體至適合的容器之內。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中製備該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體的步驟包含以下步驟：a)增溼至少部份的該膠原蛋白載體以提供經增溼的膠原蛋白載體，b)壓縮該經增溼的膠原蛋白載體以提供經壓縮之膠原蛋白載體，c)輥軋該經壓縮之膠原蛋白載體提供一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，d)乾燥該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，e)滅菌步驟c)或d)之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，f)選擇性地封裝步驟d)、d)或e)之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體至適合的容器之內。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中製備該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體的步驟包含以下步驟：a)增溼至少部份的該膠原蛋白載體以提供經增溼的膠原蛋白載體，b)壓縮該經增溼的膠原蛋白載體以提供經壓縮之膠原蛋白載體，c)輥軋該經壓縮之膠原蛋白載體提供一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，d)乾燥該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，e)滅菌該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，f)包裝該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體至適合的容器之內。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體具有在展開該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體後由壓力試驗(PCT)測量為至少50 mmHg的黏著強度。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體具有在展開該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體後由壓力試驗(PCT)測量為至少60 mmHg的黏著強度。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中乙醇係使用於增溼至少部份的該膠原蛋白載體。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該乙醇係以大約0.8-10.4 mg/cm2的膠原蛋白載體的量來施用。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該乙醇係以大約0.8-6.1 mg/cm2的膠原蛋白載體的量來施用。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該乙醇係以大約1.2-4.7 mg/cm2的膠原蛋白載體的量來施用。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該乙醇係施用至該膠原蛋白載體確實含有該塗料的至少一邊，例如該乙醇係被施用至該膠原蛋白載體的至少一邊，其中該至少一邊包含一塗料。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該乙醇係被施用至該膠原蛋白載體不含有該塗料的至少一邊。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該乙醇係被施用至該膠原蛋白載體的至少二個相對邊，其中該等邊的至少一者含有該塗料。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該塗料係外部定向於該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體之上。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該塗料係內部定向於該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體之上。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該壓縮係使用碾壓予以執行，軋輥之間的間隙尺寸為不超過0.75 mm以及其中該等軋輥的直徑為大約10-100 mm。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該滅菌係使用γ輻射予以執行。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該膠原蛋白載體係於3-35℃以及5-80% RH(相對濕度)下加工。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該膠原蛋白載體係於18-22℃以及36-65% RH(相對濕度)下加工。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該乾燥導致含有不超過2.0% w/w(殘餘)的乙醇之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該乾燥導致具有不超過1.6% w/w(殘餘)的乙醇之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該乾燥導致含有不超過10.0% w/w(殘餘)的水之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該乾燥導致含有不超過8.0% w/w(殘餘)的水之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該塗料包含大約5.5 mg/cm2的量之固體血纖維蛋白原和大約2.0 IU/cm2的量之固體凝血酶。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體緊接在展開後以稱重來測量有低於0.6 mg/cm2的塗料損失。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體為至少部份經機械加工的，藉此提供一種至少部份經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體，例如一種經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該膠原蛋白載體具有於3.0-4.5 mg/cm3的範圍內之密度。本發明之膠原蛋白載體的密度為排除塗料層之外的膠原蛋白載體的密度。
    本發明之一態樣係有關於一種製備經壓縮之膠原蛋白載體的方法，其包含以下步驟：a.提供一種膠原蛋白載體，其具有一種塗料，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上b.選擇性地增溼至少部份的該膠原蛋白載體以提供經選擇性增溼的膠原蛋白載體，c.壓縮該經選擇性增溼的膠原蛋白載體以提供經壓縮之膠原蛋白載體d.選擇性地乾燥步驟c)之該經壓縮之膠原蛋白載體，e.選擇性地滅菌步驟c)或d)之該經壓縮之膠原蛋白載體，f.包裝步驟c)、d)或e)之該經壓縮之膠原蛋白載體至適合的容器之內，以及藉此獲得一種經壓縮之膠原蛋白載體，其具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多4 mm的厚度
    II.由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該經壓縮之膠原蛋白載體具有由壓力試驗(PCT)測量為至少50 mmHg的黏著強度。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該經壓縮之膠原蛋白載體具有由壓力試驗(PCT)測量為至少60 mmHg的黏著強度。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該膠原蛋白載體具有於3.0-4.5 mg/cm3的範圍內之密度。請注意本發明之膠原蛋白載體的密度為排除塗料層之外的膠原蛋白載體的密度。
    本發明的一態樣係要提供一種製備經輥軋之膠原蛋白載體的方法，其包含以下步驟：a.提供一種膠原蛋白載體，其具有一種塗料，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上b.選擇性地增溼至少部份的該膠原蛋白載體以提供經選擇性增溼的膠原蛋白載體，c.輥軋該膠原蛋白載體提供一種經輥軋之膠原蛋白載體，d.選擇性地乾燥步驟c)之該經輥軋之膠原蛋白載體，e.選擇性地滅菌步驟c)或d)之該經輥軋之膠原蛋白載體，f.選擇性地封裝步驟c)、d)或e)之該經輥軋之膠原蛋白載體至適合的容器之內，以及藉此獲得一種經輥軋之膠原蛋白載體，其具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多10 mm的直徑
    II.在展開該經輥軋之膠原蛋白載體後由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度，以及
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該經輥軋之膠原蛋白載體具有在展開該膠原蛋白載體後由壓力試驗(PCT)測量為至少50 mmHg的黏著強度。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該經輥軋之膠原蛋白載體具有在展開該膠原蛋白載體後由壓力試驗(PCT)測量為至少60 mmHg的黏著強度。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該經輥軋之膠原蛋白載體緊接在展開後以稱重來測量有低於0.6 mg/cm2的塗料損失。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該膠原蛋白載體具有下列物理性質之至少一者：於5-100 N/cm2的範圍內之彈性模數，1-10 mg/cm3之密度，超過0.75 mm且低於4 mm的腔室直徑及/或具有3 mm以下的腔室直徑平均
    以及均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上的
    a)固體血纖維蛋白原
    b)固體凝血酶。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該膠原蛋白載體具有於3.0-4.5 mg/cm3的範圍內的密度。
    請注意本發明之膠原蛋白載體的密度為排除塗料層之外的膠原蛋白載體的密度。
    本發明的一個態樣係有關於一種展開經輥軋壓縮之膠原蛋白載體的方法，其包含以下步驟：a)提供一種依據本發明的方法所製備之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，b)由該適合的容器拆開該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，c)使該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體通經出入孔口，例如套管針，d)在離開該出入孔口後立即展開該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，e)獲得經展開的經輥軋之膠原蛋白載體，其具有由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度，及10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體緊接在展開後以稱重來測量有低於0.6 mg/cm2的塗料損失。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體具有在展開後由壓力試驗(PCT)測量為至少50 mmHg的黏著強度。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體具有在展開後由壓力試驗(PCT)測量為至少60 mmHg的黏著強度。
    本發明的一個態樣係有關於一種展開經輥軋之膠原蛋白載體的方法，其包含以下步驟：a)提供一種依據本發明的方法所製備之經輥軋之膠原蛋白載體，b)由該適合的容器拆開該經輥軋之膠原蛋白載體，c)使該經輥軋之膠原蛋白載體通經出入孔口，例如套管針，d)在離開該出入孔口後立即展開該經輥軋之膠原蛋白載體，e)獲得經展開的經輥軋之膠原蛋白載體，其具有由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度，及10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    一種依據本發明的方法，其中該經輥軋之膠原蛋白載體緊接在展開後以稱重來測量有低於0.6 mg/cm2的塗料損失。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該經輥軋之膠原蛋白載體具有在展開後由壓力試驗(PCT)測量為至少50 mmHg的黏著強度。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的方法，其中該經輥軋之膠原蛋白載體具有在展開後由壓力試驗(PCT)測量為至少60 mmHg的黏著強度。
    本發明之另一態樣係有關於一種依據本發明的方法所製備之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體具有一種塗料，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上，以及具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多10 mm的直徑
    II.在展開後由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其中該塗料包含大約5.5 mg/cm2的量之固體人類血纖維蛋白原和大約2.0 IU/cm2的量之固體人類凝血酶。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其中該膠原蛋白載體具有至多8 mm的直徑。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其中該塗料係外部定向的。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其中該塗料係內部定向的。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其中該乾燥導致含有不超過2.0% w/w(殘餘)的乙醇之該膠原蛋白載體。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其含有不超過1.6% w/w(殘餘)的乙醇。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其含有不超過8.0% w/w(殘餘)的水。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其含有不超過5.0% w/w(殘餘)的水。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其中該膠原蛋白載體已經藉由γ輻射予以輻射。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其中該膠原蛋白載體具有在展開該膠原蛋白載體後由壓力試驗(PCT)測量為至少50 mmHg的黏著強度。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其中該膠原蛋白載體具有在展開該膠原蛋白載體後由壓力試驗(PCT)測量為至少60 mmHg的黏著強度。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明的產物，其中該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體為至少部份經機械加工的，藉此提供一種至少部份經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體，例如一種經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體。
    本發明之一態樣係有關於一種可藉由一方法所獲得的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，該方法包含以下步驟：a.提供一種具有塗料的膠原蛋白載體，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上，b.選擇性地增溼至少部份的該膠原蛋白載體以提供經選擇性增溼的膠原蛋白載體，c.壓縮該經選擇性增溼的膠原蛋白載體以提供經壓縮之膠原蛋白載體，d.輥軋該經壓縮之膠原蛋白載體，e.獲得一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，f.選擇性地乾燥步驟e)之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，g.選擇性地滅菌步驟e)或f)之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，h.選擇性地封裝步驟e)、f)或g)之該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體至適合的容器之內
    以及藉此獲得一種經輥軋壓縮之膠原蛋白，其具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多10 mm的直徑
    II.在展開該膠原蛋白載體後由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明之一具體例係有關於一種可藉由依據本發明的方法所獲得的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其中該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體為至少部份經機械加工的，藉此提供一種至少部份經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體，例如一種經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體。
    本發明的一態樣係有關於一種依據本發明之經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多4 mm的厚度
    II.由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)
    IV.該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體能夠在展開時未重繞而黏附至該組織。
    本發明的一具體例係有關於一種依據本發明之經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其中該經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體為至少部份經機械加工的，藉此提供一種經展開的至少部份經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體，例如一種經展開的經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體。
    本發明的一個態樣係有關於一種依據本發明之經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其具有一種塗料，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上，以及具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多4 mm的厚度
    II.由PCT室所測量之至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)
    IV.該經輥軋壓縮之膠原蛋白載體能夠在展開時未重繞而黏附至該組織
    本發明的一具體例係有關於一種依據本發明之經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其中該經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體為至少部份經機械加工的或是已經至少部份經機械加工的，藉此提供一種經展開的至少部份經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體，例如一種經展開的經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體。
    本發明之一態樣係有關於一種依據本發明之經壓縮之膠原蛋白載體，其具有一種塗料，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上，以及具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多4 mm的厚度
    II.由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經壓縮之膠原蛋白載體，其中該經壓縮之膠原蛋白載體為至少部份經機械加工的，藉此提供一種至少部份經機械壓縮之膠原蛋白載體，例如一種經機械壓縮之膠原蛋白載體。
    本發明之一另外態樣係有關於一種依據本發明之經輥軋之膠原蛋白載體，其具有一種塗料，該塗料含有固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶，其係均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上，以及具有下列物理性質之至少一者：
    I.至多10 mm的直徑
    II.在展開該膠原蛋白載體後由壓力試驗(PCT)測量為至少40 mmHg的黏著強度
    III. 10-6的滅菌保證水準(SAL)。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經輥軋之膠原蛋白載體，其中該經輥軋之膠原蛋白載體為至少部份經機械加工的，藉此提供一種至少部份經機械輥軋之膠原蛋白載體，例如一種經機械輥軋之膠原蛋白載體。 遞送依據本發明之經輥軋/經圈繞之膠原蛋白載體至標的位置
    本發明之一態樣係有關於一種遞送依據本發明之該經圈繞之膠原蛋白載體至標的位置之方法。該方法包含使該經圈繞之膠原蛋白載體通經一孔口或通道管至該標的位置的步驟。可以使用任何適合的器具或裝置，或者甚至是開業醫師的手，使該經圈繞之膠原蛋白載體通經孔口或通道管。適合的器具舉例而言可以為以下之一者或更多者：外科用的剪刀、抓鉗、鑷子、剝離器或牽開器。
    於本發明的一具體例中，使用一種通道管，且其較佳為乾燥的(亦即不含溼氣)。該通道管較佳為一種手術套管針，例如一種拋棄式套管針。按“標的位置”較佳係意指希望接觸及/或黏著本發明之圈繞的膠原蛋白載體之任何位置。於一具體例中標的位置為一種用於示範/教育目的之合成的手術模式。於另一具體例中標的位置可以為一器官或組織。於本發明的一具體例中標的位置為已經從人類或動物，例如豬，單離的器官或組織。於本發明的另一具體例中標的位置為於人類或動物活體內的，例如舉例而言一種器官(舉例而言選自於以下所構成的群組：肺臟、腎臟、肝臟、血管)或是，例如但不限於本文中早先於定義節列舉的器官之任一者。
    在遞送至標的位置之後該經圈繞之膠原蛋白載體可以維持於經圈繞的狀態以及不展開。此舉例而言在，譬如於一器官或組織，例如於肺臟手術中如同，舉例而言第7圖中圖解的，的腔或內部施用該經圈繞之膠原蛋白載體的情況下可能為有利的。於本發明的另一具體例中，遞送該經圈繞之膠原蛋白載體的方法進一步包含在施用至標的位置上之前或是在施用至標的位置上的期間展開該經圈繞之膠原蛋白載體的步驟。此展開步驟舉例而言可以藉由使該經圈繞之膠原蛋白載體的邊緣毗連標的位置且維持該經圈繞之膠原蛋白載體的邊緣至標的位置來進行，如同舉例而言第8圖中圖解的。於本發明的另一具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體係在接觸該標的位置之前解開，如同舉例而言第10圖中圖解的。於本發明的另一具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體係封裝於一種其內具最小量空氣之無菌塑膠袋之內，其尤其適合於當在，舉例而言手術中使用該經圈繞之膠原蛋白載體時保護其不被體液活化。此亦圖解於第10圖中雖然與更偏好使用的塑膠袋比較所顯示之塑膠袋的類型為大的塑膠袋。偏好使用之一種其內具最小量空氣之無菌塑膠袋在已拆開依據本發明的經包裝圈繞之膠原蛋白載體之後但是在該經圈繞之膠原蛋白載體通經孔口或通道管之前可以選擇性地使用。
    可以使用一種或更多種適合引導該經圈繞之膠原蛋白載體的解開之導引裝置來導引該解開方法，例如任何適合的標準的外科器具，例如任何適合的內視鏡器具。於另一具體例中，可以使用一種特定的解開裝置，適合舉例而言於一端夾握該經圈繞之膠原蛋白載體以及於另一端使其展開。於一個較佳具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體係用一種導引裝置(例如一對夾鉗或抓鉗或鑷子)予以夾握於一端，以及另一種導引裝置(例如一對抓鉗)係使用來小心地展開該膠原蛋白載體至標的位置之上。
    於本發明的一具體例中，該膠原蛋白載體係使用至少一個抓鉗來放置在標的位址。選擇性地使用另外的導引裝置來引導該展開方法，例如藉由使用第二個器具，例如抓鉗。
    於本發明的一具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體係使用於開放性手術中。在開放性手術的應用方面，該經圈繞的載體舉例而言可以使用，舉例而言開業醫師的手或任何標準的外科器具來解開，例如以下之一者或更多者：外科用的剪刀、抓鉗、鑷子、剝離器或是牽開器。
    在一種經塗覆的膠原蛋白載體之展開(unrolling)/解開方法的期間，該導引裝置、外科器具或是開業醫師的手較佳應該僅僅接觸該膠原蛋白載體之非塗覆側以預防損傷該塗料邊。在該標的位置之展開方法期間以及之後，外科醫師可以選擇使用，舉例而言食鹽水來進一步增濕該膠原蛋白載體，及/或舉例而言使用開業醫師的手或是一種拭子或擦拭器，例如一種增濕的拭子或擦拭器，施加壓力於該膠原蛋白載體上，選擇性地使用舉例而言一種抓鉗來施加。亦可以施用使用一種沖洗/抽吸/噴灑系統之膠原蛋白載體之選擇性增濕。於一具體例中，施用多重的增濕拭子或擦拭器(舉例而言，使用多重的抓鉗來施用)，例如利用二組抓鉗而使用二個增濕的拭子或擦拭器施用，如同舉例而言第9圖中圖解的。設若在施用至標的位置之後而施加壓力至該膠原蛋白載體，此舉例而言可以歷時30秒和6分鐘之間，例如舉例而言歷時1-5分鐘，例如舉例而言歷時3-5分鐘或歷時2-3分鐘或歷時2分鐘或歷時3分鐘。可以施用多重循環的增濕和壓縮至該膠原蛋白載體。假使出血透過施用一種膠原蛋白載體未完全停止，可以施用另外的膠原蛋白載體，舉例而言1個或2個另外的膠原蛋白載體。
    設若使用一種經塗覆的膠原蛋白載體(例如TachoSil®)於展開方法中，該膠原蛋白載體較佳以面對該標的位置之該膠原蛋白載體的塗覆側展開。
    在遞送至標的位址之後該膠原蛋白載體較佳會黏著至標的位址以及導致標的位址之處和標的位址周圍引起止血。較佳小心地移去所使用之任何的拭子或擦拭器，選擇性地使用一種適合的外科器具，例如一種小鑷子或抓鉗同時支持該膠原蛋白載體在適當的地方。
    於該展開方法的一個較佳具體例中，在該膠原蛋白載體接觸該標的位置之前接觸該經圈繞之膠原蛋白載體的所有物體(舉例而言：外科手套、外科器具以及通道管或孔口)為乾燥的以及不含有任何溼氣或流體。該膠原蛋白載體保持乾燥直到施用至標的區域為止亦為較佳的。此舉例而言可以透過非常精確和仔細的操控該膠原蛋白載體或是透過保持該膠原蛋白載體於一塑膠袋內直到遞送至標的位置來達到。因而於本發明的一具體例中該經圈繞之膠原蛋白載體係於一種其內具最小量空氣之無菌塑膠袋之內來遞送至標的位置。該經圈繞之膠原蛋白載體可以已經預封裝產品包裝中之一種其內具最小量空氣之無菌塑膠袋之內，或任擇地該膠原蛋白載體可以在除去產品包裝之後予以插入至無菌袋之內。塑膠袋可以在該膠原蛋白載體到達標的位置之後予以移去。
    一種其內具最小量空氣之無菌塑膠袋可以在施用至該標的位址之後使用來施加壓力至該膠原蛋白載體。此塑膠袋可以選擇性為原始的產品包裝之一部分，亦即於本發明的一具體例中，該經圈繞之膠原蛋白載體係預封裝於一種其內具最小量空氣之無菌塑膠袋之內。
    於本文說明之展開/遞送的方法之具體例中，該膠原蛋白載體捲狀物具有不多於12 mm的外徑以及其中孔口或通道管(例如套管針)，具有不多於12 mm的直徑。該展開/遞送的方法還可以包含由該容器拆開該經圈繞之膠原蛋白載體的步驟。此舉例而言可以使用一種拆卸裝置及/或帶手套的手來實行。
    特別地，本發明之經輥軋/圈繞的膠原蛋白載體係供使用於療法及/或手術方法，例如舉例而言實施於人類或動物身體上。術語“手術”和“手術方法”於本文中為可交換使用的。因而，本發明的一個具體例係有關於依據本發明之該經圈繞之膠原蛋白載體供用於療法。本發明的另一個具體例係有關於依據本發明之該經圈繞之膠原蛋白載體供用於手術。
    在此療法及/或手術方法方面，利用如本文所說明之遞送該經圈繞之膠原蛋白載體至標的位置的方法之一者或更多者的至少一些(或全部)特徵為較佳的。
    供使用於療法及/或手術方法之本發明之圈繞的膠原蛋白載體之用途的具體例為一種阻止與執行微創手術有關聯的損傷之出血的方法，其係使用依據本發明之該經圈繞之膠原蛋白載體。另一具體例係一種治療與執行微創手術有關聯的損傷之方法，其係使用依據本發明之該經圈繞之膠原蛋白載體。另一具體例係一種治療與執行內視鏡治療、腹腔鏡術治療，或是胸腔鏡術治療有關聯的損傷之方法，其係使用依據本發明之該經圈繞之膠原蛋白載體。另一具體例為一種治療及/或預防與執行內視鏡手術有關聯的損傷之方法，其係使用依據本發明之該經圈繞之膠原蛋白載體。另一具體例為一種於需要止血之人類或動物組織或組織樣本內治療或預防出血的方法，其係使用依據本發明之該經圈繞之膠原蛋白載體。另一具體例為一種治療需要密封及/或膠合的人類或動物組織或組織樣本的方法，其係使用依據本發明之該經圈繞之膠原蛋白載體。另一具體例為依據本發明之該經圈繞之膠原蛋白載體於鑰孔手術之用途。另一具體例為依據本發明之該經圈繞之膠原蛋白載體於開放性手術之用途，其中該經圈繞之膠原蛋白載體可以為投與且留待活體內解開的，或是其中該膠原蛋白載體為予以解開的(舉例而言使用，例如二組或更多組普通的外科抓鉗)。一個另外的具體例為一種治療需要覆蓋之人類或動物組織或組織樣本的方法以預防發展術後組織黏連。另一具體例為依據本發明之該經圈繞之膠原蛋白載體於內視鏡術、腹腔鏡術，或是胸腔鏡術之用途。
    適合的外科程序之實例包括但不限於：結腸切除術、腎臟冷療法、腎部分切除術、肺臟手術、胸腔鏡影像輔助手術、肝臟切除術、皮下注射、氣壓注射、真皮下植入、內視鏡檢查法、經皮的手術、腹腔鏡手術、腹腔鏡手術關節鏡手術、冷療法、顯微手術、鑰孔手術、血管內手術(例如動脈血管手術)、冠狀導管插入術、永久性脊髓與腦電極、立體定位性手術、納氏矯正手術、放射性為基的醫學成像方法，例如、γ攝影機、正子發射斷層攝影術與SPECT(單光子發射斷層攝影術)、影像導引手術、機械人手術、介入性放射線學、食管胃十二指腸鏡檢查法、腸鏡檢查法、結腸鏡檢查法、乙狀結腸鏡檢查法、放大內視鏡檢查膽道內視鏡逆行膽胰管攝影術(ERCP)、十二指腸鏡檢查輔助之膽胰管攝影術(duodenoscope-assisted cholangiopancreatoscopy)、術中膽管鏡檢查法、直腸鏡檢查法(rectoscopy)、直腸鏡檢查法(proctoscopy)、鼻鏡檢查法、支氣管鏡檢查法、耳鏡、膀胱鏡檢查法、雌性生殖系統鏡檢查法(gynoscopy)、陰道鏡檢查法、子宮鏡檢查法、輸卵管鏡檢查法、腹腔鏡術、關節鏡術、胸腔鏡術、縱膈腔檢查法、羊膜鏡檢查法、胎兒鏡檢查法、整型手術泛內視鏡檢查法、喉鏡檢查法、食道鏡檢查法、支氣管鏡檢查法、矯形手術、手部手術(例如內視鏡腕隧道減壓以及韌膜上隙(韌膜上隙鏡檢查法))。
    本發明之經輥軋/圈繞的膠原蛋白載體較佳供使用作為外科程序的支持治療法或是作為外科程序的預防補佐療法。本發明之經輥軋/圈繞的膠原蛋白載體亦可以使用作為供用於手術(例如舉例而言心血管的手術)的止血之補佐物，例如當透過標準的外科技術(例如縫合、結紮或是燒灼術(caurtery))控制出血無效的或不切實際時。舉例而言，該經圈繞之膠原蛋白載體可以使用於改善止血及/或促進組織密封，及/或縫合支持(例如於血管的手術)。
    本發明之一另外態樣係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於組織密封、組織膠合和止血。
    本發明之一態樣係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於微創手術。
    本發明之一態樣係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於內視鏡手術。
    本發明之一具體例係要提供一種依據本發明之至少部份經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於組織密封、組織膠合和止血。
    本發明之一具體例係要提供一種依據本發明之至少部份經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於微創手術。
    本發明之一具體例係要提供一種依據本發明之至少部份經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於內視鏡手術。
    本發明之一態樣係要提供一種依據本發明之經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於組織密封、組織膠合和止血。
    本發明之一態樣係要提供一種依據本發明之經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於微創手術。
    本發明之一態樣係要提供一種依據本發明之經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於內視鏡手術。
    本發明之一具體例係要提供一種依據本發明之經展開的至少部份經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於組織密封、組織膠合和止血。
    本發明之一具體例係要提供一種依據本發明之經展開的至少部份經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於微創手術。
    本發明之一具體例係要提供一種依據本發明之經展開的至少部份經機械輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於內視鏡手術。
    本發明之一具體例係有關於一種預防或治療需要密封及/或膠合的組織之方法，該方法包含施用依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體至需要其之該組織。
    本發明之一具體例係有關於一種於需要止血之組織內預防或治療流血的方法，該方法包含施用依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體至需要其之該組織。
    本發明之一具體例係有關於一種用於預防或治療與執行微創手術有關聯的損傷之方法，該方法包含施用依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體至需要其之該損傷。
    本發明之一具體例係有關於一種預防或治療與執行內視鏡治療、腹腔鏡術治療，或是胸腔鏡術治療有關聯的損傷之方法，該方法包含施用依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體至需要其之該損傷。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體用於製備藥物之用途，該藥物係供用於預防或治療需要密封及/或膠合的組織。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體用於製備藥物之用途，該藥物係供用於需要止血之組織內預防或治療流血。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體用於製備藥物之用途，該藥物係供用於預防或治療與執行微創手術有關聯的損傷。
    本發明之一具體例係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體用於製備藥物之用途，該藥物係供用於預防或治療與執行內視鏡治療、腹腔鏡術治療，或是胸腔鏡術治療有關聯的損傷。
    本發明之另一態樣係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於預防或治療需要密封及/或膠合的組織。
    本發明之一態樣係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於需要止血之組織內預防或治療流血。
    本發明之一另外態樣係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於預防或治療與執行微創手術有關聯的損傷。
    本發明的還另一個態樣係有關於一種依據本發明之經輥軋壓縮之膠原蛋白載體，其係供用於預防或治療與執行內視鏡治療、腹腔鏡術治療，或是胸腔鏡術治療有關聯的損傷。
    本發明之另外的具體例係有關於一種依據本發明之圈繞的膠原蛋白載體，其係供用於需要止血之人類或動物組織或組織樣本內預防或治療出血。
    本發明之另外的具體例係有關於一種依據本發明之圈繞的膠原蛋白載體，其係供用於預防或治療與執行微創手術有關聯的損傷。
    本發明之另外的具體例係有關於一種依據本發明之圈繞的膠原蛋白載體，其係供用於預防或治療與執行內視鏡治療、腹腔鏡術治療，或是胸腔鏡術治療有關聯的損傷。
    本發明之另外的具體例係有關於一種依據本發明之圈繞的膠原蛋白載體，其係供用於預防或治療與執行內視鏡手術有關聯的損傷。
    本發明之另外的具體例係有關於一種依據本發明之圈繞的膠原蛋白載體，其係供用於預防或治療術後組織黏連。
    本發明之另外的具體例係有關於一種依據本發明之圈繞的膠原蛋白載體，其係供用於需要覆蓋之人類或動物組織或組織樣本內預防或治療術後組織黏連。
    本發明之另外的具體例係有關於一種依據本發明之圈繞的膠原蛋白載體，其係供用於預防或治療需要密封/膠合的組織或組織樣本。
    應注意到於本發明的態樣之一者的上下文中所說明之具體例和圖示亦適用於本發明的其他態樣，亦即有關於一種經輥軋壓縮之膠原蛋白載體的全部態樣亦適用至一種經壓縮之膠原蛋白載體、一種經輥軋之膠原蛋白載體，或一種經展開的經輥軋壓縮之膠原蛋白載體。
    本申請案所引用之所有的專利和非專利參考文獻係藉此以其等之整體併入以作為參考。
    本發明現在將係於下列非限制性實施例中進一步詳盡說明。 裝置
    參考第11圖，其示意地顯示一種提供經圈繞之膠原蛋白載體的裝置10之較佳具體例。該裝置包含如同顯示於圖示中如同顯示於圖示中一些元件以及特別包含一種在圈繞膠原蛋白載體之前施加溼氣2至一種膠原蛋白載體3的裝置，如同本文所揭示的。
    用於施加溼氣2之裝置包含一種噴霧噴嘴4指朝向該膠原蛋白載體的塗料層之表面，該噴霧噴嘴4提供小滴如同溶劑的薄霧或噴霧。因而，該膠原蛋白載體係予以定向以其之塗料的表面面向上地朝向該噴霧噴嘴4。溶劑滲透至該膠原蛋白載體3之內以及軟化該膠原蛋白載體3。已經發現其可僅僅足夠增溼該膠原蛋白載體的塗料層或是其之上面部份，但浸泡該整個的膠原蛋白載體3，亦即浸泡該塗料層和該膠原蛋白層二者為較佳的。
    該裝置10進一步包含一種圈繞裝置5，其係適合沿著邊緣來夾握該經增溼的膠原蛋白載體3且使其圈繞成經圈繞的膠原蛋白載體1。該圈繞裝置5包含可旋轉式夾握構件6用於沿著該膠原蛋白載體3的邊緣7夾握該膠原蛋白載體且藉由旋轉該夾握構件6環繞平行該夾握構件6之縱向延伸的軸來圈繞該膠原蛋白載體3。
    設若該膠原蛋白載體在圈繞期間未被支撐，沿著該邊緣7來夾握以及旋轉該夾握構件6可能不會提供了一種具有所欲的形狀之圈繞(coiling)或經圈繞(coiled)之膠原蛋白載體1。為了保證圈繞以及協助界定該經圈繞的膠原蛋白載體1的形狀，該圈繞裝置5進一步包含一種支撐裝置8，其在圈繞時支撐該膠原蛋白載體。該支撐裝置8典型為一腔，其係相對該夾握構件6予以配置，以便該支撐裝置8的表面藉由至少部份的該膠原蛋白載體3在圈繞期間毗連至少部份的腔之內表面而作用為抗壓構件。如所提及的，該支撐裝置的表面形狀至少協助界定該經圈繞的膠原蛋白載體1的形狀。
    該夾握裝置6包含一對伸長的構件9，例如一對鑷子或鉗子。該伸長的構件9具有匹配該膠原蛋白載體1的寬度之縱向延伸-認為該膠原蛋白載體的寬度是平行於該伸長的構件9之延伸的尺寸-藉此該膠原蛋白載體係由該伸長的構件9於該邊緣沿著整個寬度予以夾握。
    夾握該膠原蛋白載體3係藉由減少該二伸長的構件9之間的距離來完成，一旦該膠原蛋白載體3位於該伸長的構件9之間達到這種程度以致提供一旦旋轉該伸長的構件9足夠提供圈繞之夾握作用。
    如同第11圖中顯示的，該支撐裝置8為一腔，其含有形狀如圓柱體的切片之底部件，其具有至少一個開端，該伸長的構件延伸通過該開端，以及其中該圓柱體的切片之彎曲部份延伸至少180°。該腔的上部係由二個平行的平直的壁節段8a構成以便該腔具有明渠的形狀。
    該夾握裝置6之該伸長的構件9通過開端而延伸至該支撐裝置8的腔內。該伸長的構件9為可進一步抽取以便一旦該膠原蛋白載體3已經圈繞且位於該支撐裝置8的腔內，該伸長的構件9便從該經圈繞的膠原蛋白載體1抽取。該伸長的構件9係以平行於構件之縱向延伸的方向來抽取。當另一膠原蛋白載體3待圈繞時，該伸長的構件9係藉由以在抽取期間相反的方向移動該伸長的構件9而引導回該支撐裝置8的腔內。
    如同第11圖中指出的，圈繞的結果為一種具S形的核心之伸長構件的形式之經圈繞的膠原蛋白載體。二個“S”曲線係由該伸長的構件9所界定。再者，該夾握裝置6的旋轉係適合配置邊緣14以便其毗連該腔的壁，其相對該經圈繞的膠原蛋白載體1之剩餘部分來固定該邊緣14。
    該裝置10進一步包含一壓縮裝置11。該壓縮裝置11配置成在圈繞該經增溼的膠原蛋白載體之前要壓縮該經增溼的膠原蛋白載體3，亦即如同第11圖中指出的，該壓縮裝置係被配置在施加溼氣2的裝置之後以及在該圈繞裝置5之前。
    該壓縮裝置包含一對軋輥12，其配置成在圈繞該經增溼的膠原蛋白載體之前要壓縮該經增溼的膠原蛋白載體3。因為該等軋輥之間的間隙比該經增溼的膠原蛋白載體的厚度更小而提供壓縮。如同第11圖中指出的，該等軋輥12以相反方向旋轉以便運送該膠原蛋白載體通過該對軋輥12而朝向該圈繞裝置5。
    在該膠原蛋白載體3已經圈繞成為一種經圈繞的膠原蛋白載體之後，其仍舊為經增溼的(含有溶劑)且仍舊為軟化的。為了提供一種形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體1，該膠原蛋白載體係予以去溼(de-moisturised)，其係藉由乾燥該經圈繞之膠原蛋白載體1來提供。該裝置因此進一步包含至少一種乾燥構件(未顯示於圖示中)，其係用於在圈繞之後乾燥之一種或更多種的經圈繞之膠原蛋白載體。
    該乾燥構件可以典型地體現為一乾燥隧道，該經圈繞之膠原蛋白載體1通經該乾燥隧道以及在該乾燥隧道內部，溫度係相對該經圈繞之膠原蛋白載體1的溫度來提升且空氣中的相對溶劑含量保持為低的。此等二種測量(提升的溫度和低的相對溶劑含量)促進溶劑從該經圈繞之膠原蛋白載體1運送至乾燥隧道內部的空氣。空氣的強制循環可以有利地應用來提高溶劑從該經圈繞之膠原蛋白載體1之除去。
    該裝置有利地體現以便提供了一種經圈繞之膠原蛋白載體1之自動化生產。如同第11圖中指出的，該裝置體現為一種裝配線，其輸送該膠原蛋白載體3在各種各樣的生產階段。
    因而，裝置10包含一第一輸送機裝置13，其在圈繞通過該溼潤(moisturiser)裝置2和該圈繞裝置5之前輸送膠原蛋白載體3。
    於其從該溼氣裝置2以及往該圈繞裝置5的路程上，該等經增溼的膠原蛋白載體3通經該對軋輥12，其配置成在圈繞該經增溼的膠原蛋白載體之前要壓縮該經增溼的膠原蛋白載體，以及該第一輸送機裝置13輸送該等經增溼的膠原蛋白載體3至該對軋輥12。注意到輸送該經增溼的膠原蛋白載體3從該第一輸送機裝置13的末端以及至該對軋輥12之間的間隙可以藉由導件(未顯示)來協助，其導引該等經增溼的膠原蛋白載體3至該對軋輥12。當壓縮係透過該對軋輥12予以執行，該等軋輥12的旋轉會輸送該經增溼的膠原蛋白載體3通過該壓縮裝置11以及至該圈繞裝置5。再者，可以應用適合的導引構件(未顯示)來導引該膠原蛋白載體3至該圈繞裝置5的腔內之位置，其中該夾握構件6可沿著邊緣夾握該膠原蛋白載體且圈繞該膠原蛋白載體3。導件和導引構件係由惰性的材料製造，惰性材料不會，舉例而言透過磨掉材料而污染該膠原蛋白載體。
    再者，為了協助經圈繞之膠原蛋白載體1之自動化生產，該圈繞裝置5的腔係形成於一第二輸送機裝置內。雖然該第一輸送機裝置13以定速輸送該膠原蛋白載體3，但該第二輸送機裝置典型逐步輸送經圈繞之膠原蛋白載體1；亦即只要圈繞發生，該第二輸送機裝置係靜止的以及一旦圈繞完成(該邊緣14係配置以便毗連腔的表面以及該伸長的構件9係被抽取)該第二輸送機裝置便移動以配置空腔於該對軋輥之下及在該經抽取伸長的構件9的前面。
    該第一輸送機裝置的輸送速度係根據從該等噴嘴14施用的溶劑量來設定以獲得每表面積的該膠原蛋白載體3施用之預定量的溶劑。
    第11圖中呈現之各種各樣的部件之定向和相互的配置係如實施於圖示中的實施於該裝置內。亦即，該第一輸送機裝置13係配置於該圈繞裝置5之上且該對軋輥12係配置於兩者之間。
    膠原蛋白載體的污染常常為增溼、壓縮、圈繞及乾燥的期間必須小心的問題。為了避免污染，使用來生產該經圈繞之膠原蛋白載體之各種各樣的部件係由一箱子來防護不受環境影響。因而，該裝置可以典型地包含一箱子，其密封該溼潤裝置2，及/或該對軋輥12，及/或該圈繞裝置5，及/或該支撐裝置8，及/或該第一輸送機裝置13及/或該第二輸送機裝置。 方法
    本文所揭示的裝置適合來執行的之一種圈繞膠原蛋白載體的方法，該膠原蛋白載體包含一膠原蛋白層和一塗料層，該塗料層含有主要固體的血纖維蛋白原和主要固體的凝血酶。在以下會揭示依據本發明之方法的較佳具體例。參考第11圖以及其內呈現的元件和部件係由參考編號來介紹-此不想要將該方法限制至第11圖中揭示的裝置。
    依據本發明的方法典型地包含以下連續的步驟：增溼至少部份的一種膠原蛋白載體3，及藉由將該膠原蛋白載體3夾握於一對伸長的構件9之間來圈繞該膠原蛋白載體3，以及圍繞平行於該伸長的構件9之縱向延伸的軸來旋轉該對伸長的構件9俾以圈繞該膠原蛋白載體3於該等構件之上，同時該膠原蛋白載體3係由一支撐裝置8予以支撐。
    增溼和圈繞步驟較佳如以上揭示關於該裝置10之具體例執行為二個各自的步驟，該等步驟係彼此連貫地執行。選擇介於增溼和圈繞之間的時間以便藉由該膠原蛋白載體3上增溼所獲得之軟化效應在該膠原蛋白載體3予以圈繞時仍存在。
    在該膠原蛋白載體3已經圈繞之後，該方法涉及乾燥該經圈繞之膠原蛋白載體1的步驟。該等乾燥步驟從該經圈繞之膠原蛋白載體移除溶劑以及該乾燥步驟典型且較佳為該經圈繞之膠原蛋白載體被支撐時執行以便在乾燥的期間維持其之圈繞的形狀。該方法的結果為一種形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體1。
    圈繞係藉由使用至少一夾握裝置來夾握該膠原蛋白載體而執行以及該膠原蛋白載體係沿著該膠原蛋白載體3的邊緣予以夾握。該圈繞係藉由使用至少一對鑷子或鉗子9來夾握該膠原蛋白載體而執行。
    乾燥該經圈繞之膠原蛋白載體1典型係藉由吹氣濕度低於該經圈繞之膠原蛋白載體的空氣且選擇性地施加熱至該空氣來提升而執行，舉例而言蒸發用來增溼該膠原蛋白載體3的液體。注意到術語濕度要廣泛地理解以及不僅僅限於水。舉例來說，濕度也使用來涵蓋空氣中使用來增溼該膠原蛋白載體3的溶劑之濃度。
    如上所指明的，該方法涉及增溼至少部份的該膠原蛋白載體以及於本發明的一些具體例中予以增溼的部份為塗料層。典型地，增溼的步驟係藉由噴灑液體小滴至該塗料層的表面上予以執行，以及增溼係藉由液體滲透至該膠原蛋白載體3的該塗料層之內而獲得，舉例而言經由毛細管作用。因而，存在於，舉例而言該塗料層之內的液體量可以隨深度而變化；然而，因增溼的目標是要軟化該膠原蛋白載體3，液體量之此等變異為可接受的。於許多較佳具體例中，該塗料層已經使用一溶劑予以增溼，該溶劑係以1.2-10.75 mg/cm2膠原蛋白載體3的表面的量施用至該塗料層的表面上。所使用的溶劑典型包含乙醇或由乙醇所組成。
    一種依據本發明的方法可以進一步包含壓縮該膠原蛋白載體3的步驟，壓縮會減少該膠原蛋白載體的厚度。雖然可以變化不同的壓縮比，亦即介於壓縮之前和壓縮之後該膠原蛋白載體3的厚度之間的比率，該膠原蛋白載體較佳以6和12之間的壓縮比予以壓縮。壓縮係在增溼步驟之後以及在圈繞步驟之前執行，亦即壓縮係在圈繞該膠原蛋白載體之前執行。
    已經證實藉由使該經增溼的膠原蛋白載體通經一組軋輥12來執行有效的壓縮，該組軋輥12具有比該膠原蛋白載體3在通經該組軋輥12前的厚度更小的間隙尺寸。選擇間隙尺寸以便提供所欲的壓縮比。間隙尺寸的數目典型且較佳不超過0.5，較佳為不超過0.6或是介於0.5-1.0 mm之間，或不超過0.75 mm。然而，間隙尺寸應該根據該膠原蛋白載體3的厚度來選擇以便獲得所欲的壓縮比。
    在該膠原蛋白載體3已經增溼之後，選擇性經壓縮且圈繞的，該經圈繞之膠原蛋白載體1仍舊為軟化的以及在乾燥的期間可能以具有解開的傾向，舉例而言由於重力效應及/或經圈繞之膠原蛋白載體1內之一些機械張力。為了保證該經圈繞之膠原蛋白載體1於圈繞的形狀會硬化，在圈繞之後配置在線圈的外側之該經圈繞之膠原蛋白載體1的邊緣(見第11圖中的編號14)係毗連該腔的表面以及藉此在乾燥期間透過該支撐裝置8相對該經圈繞之膠原蛋白載體1予以固定。
    一旦該經圈繞之膠原蛋白載體1已經乾燥，該膠原蛋白載體之軟化的部份便已經硬化以及該經圈繞之膠原蛋白載體1為形狀穩定的。
    如以上揭示的參考第11圖該支撐裝置8為一腔，其具有形狀如圓柱體的切片之底部件，其有至少一個開端，該伸長的構件延伸通過該開端，以及其中該圓柱體的切片之彎曲部份延伸至少180°。在該圈繞方法期間，該膠原蛋白載體的外邊緣14係配置於形成如圓柱體的切片之該腔的內部且該邊緣14毗連該腔的內表面。一旦該邊緣14毗連該內表面便終止該圈繞方法以及以一對伸長的構件9的形式之夾握構件係從該經圈繞之膠原蛋白載體予以抽取通過該腔的開端。
    設若該伸長的構件9不容易從該經圈繞之膠原蛋白載體1滑動而出，從該經圈繞之膠原蛋白載體1抽取該伸長的構件9可涉及保全該經圈繞之膠原蛋白載體1在該腔的內部。此保全可以藉由抽取該伸長的構件時朝該腔的底部來機械按壓該經圈繞之膠原蛋白載體而提供，或是可以配置晶格結構以避免該經圈繞之膠原蛋白構件不通過該腔的開端而滑動出同時允許抽取該伸長的構件；藉此晶格結構，或是按壓作用可以勝過來自該伸長的構件朝該經圈繞之膠原蛋白載體1之拖曳作用。
    一旦抽取該伸長的構件9，便可以鬆開任何的保全。抽取該伸長的構件9典型在乾燥該經圈繞的膠原蛋白載體之前予以執行。該對伸長的構件可以由一對鑷子構成以及以上揭示的方法為相同的。
    於該膠原蛋白載體3予以增溼、壓縮且圈繞時，環繞該膠原蛋白載體3及增溼裝置2的空氣典型維持在18-22℃的溫度及30-50%的相對濕度。
    在該經圈繞之膠原蛋白載體1已經乾燥以形成一種形狀穩定的膠原蛋白載體之後，該方法可以包括配置該形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體1於一容器內以及接著密封該容器的步驟。配置該經圈繞之膠原蛋白載體於一密封的容器之內的步驟會預防該經圈繞之膠原蛋白載體1不被增溼及/或污染。再者，配置該經圈繞之膠原蛋白載體1於一密封的容器之內的步驟亦可以包含將該經圈繞之膠原蛋白載體1配置於一內部容器內且將內部容器配置於一外部容器內的步驟。此外，在密封該容器之前可以配置乾燥劑於該外部容器內部。
    雖然該方法目標是要提供一種無菌的經圈繞之膠原蛋白載體封裝於一種或更多種容器內，該方法亦可以包括一滅菌步驟，在滅菌步驟的期間帶有經圈繞之膠原蛋白載體的容器接觸一滅菌方法。滅菌典型可以為輻射滅菌。為了容易檢測是否一種提供的經圈繞之膠原蛋白載體1已經為滅菌的，可以配置一種指示是否已經進行滅菌的標籤於該外部容器-或是一般而言容器的外面。
    一種通常較佳的滅菌步驟包含使用γ輻射來滅菌該經圈繞之膠原蛋白載體1。該經圈繞之膠原蛋白載體1之滅菌常常使用γ輻射予以執行至10-6的滅菌保證水準(SAL)。 經圈繞之膠原蛋白載體
    如以上概述的，該方法與裝置係使用來生產形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體1。以上揭示的方法與裝置已經證實於生產該經圈繞之膠原蛋白載體1為有效的；然而，經圈繞之膠原蛋白載體1嚴格說來認為是落在本發明的範疇之內。
    因而，本發明包含(comprising)一種經圈繞之膠原蛋白載體1，其具有一膠原蛋白層及於該膠原蛋白層頂部之塗料層。該塗料層包含(comprising)主要固體的凝血酶和主要固體的血纖維蛋白原，但所有的凝血酶及/或所有的血纖維蛋白原可以為固體的。
    該經圈繞之膠原蛋白載體典型具有伸長的元件之形狀及環繞該伸長的元件之縱軸之該膠原蛋白載體3的一些繞組和至少外部的繞組以及較佳各繞組係予以定向以便該塗料層構成各繞組的外表面。該經圈繞之膠原蛋白載體1之另外的特徵為其為形狀穩定的且界定膠原蛋白載體為圈繞構形，至少外部的繞組於該膠原蛋白載體的橫截面沿著螺旋形行進。
    形狀穩定性常常藉由以該膠原蛋白層及/或該塗料層已經以經圈繞的形狀硬化來提供，藉此不需額外的元件，例如約束件，來保持該經圈繞之膠原蛋白載體於其之經圈繞的形狀。
    於經展開的構形之該經圈繞之膠原蛋白載體1為一矩形的片料，較佳為具有一寬度、一長度和至多4 mm，例如至多5 mm，較佳為至多6 mm，例如，例如7 mm的厚度。該經圈繞之膠原蛋白載體典型予以圈繞大約該寬度以便該經圈繞之膠原蛋白載體1的寬度為經展開的構形的寬度。然而，經圈繞之膠原蛋白載體被圈繞大約該長度亦也是一個選擇。一種經圈繞之膠原蛋白載體常常會包含包含三個、四個或是五個繞組。
    一種較佳的經圈繞之膠原蛋白載體1具有一圓柱形的形狀，其具有低於12 mm的外徑，例如低於11 mm，例如低於10 mm，例如低於9 mm，例如低於8 mm，例如低於7 mm，例如低於6 mm，例如低於5 mm，例如低於4 mm，例如低於3 mm。再者，該經圈繞之膠原蛋白載體如同，舉例而言第11圖中所揭示的具有環繞該圈繞的膠原蛋白載體之縱向之s形的最內的繞組。
    經圈繞之膠原蛋白載體1之塗料層沒有貫穿的裂縫。此通常藉由該塗料層及/或該膠原蛋白層係(係)(is(are))在圈繞之前透過增溼而軟化的方式來生產經圈繞之膠原蛋白載體所獲得，其允許於圈繞期間在沒有產生裂縫或是缺口(龜裂)的情況下伸展開該塗料層及/或膠原蛋白層。隨後的乾燥作用硬化該軟化層，其固定線圈的形狀於形狀穩定的形狀。該塗料層較佳為經增溼的。
    該經圈繞之膠原蛋白載體1通常配置於一容器內。該容器典型地係予以密封以預防污染及/或降解及/或維持該圈繞的膠原蛋白載體之形狀穩定性。一乾燥劑，例如矽膠，可配置於該容器之內。帶有經圈繞之膠原蛋白載體1的此等容器認為是落在本發明的範疇之內的
    於一個特定較佳具體例中，該經包裝圈繞之膠原蛋白載體1包含一內部容器和一外部容器。該內部容器含有具有形狀如圓柱體的切片之底部的腔，以及其中該圓柱體的切片之彎曲部份如同第11圖中揭示的數字8延伸至少180°。該腔係由一拉開或易破的箔予以密封以及該外部容器含有密封的小袋，該密封的內部容器與乾燥劑一起配置於該小袋內。
    雖然本發明已經關於詳細指明的具體例來說明，但在任何方面不應理解為限制於所呈現的實施例。本發明的範疇係由附隨的申請專利範圍組來闡述。於申請專利範圍的上下文中，術語“包含(comprising)”或“包含(comprises)”未排除其他可能的元件或是步驟。並且，提及參考，例如“(a)”或是“(an)”等等不應解釋為排除複數。申請專利範圍中使用有關於圖示內指示的元件之參考符號也不應理解為限制本發明的範疇。再者，於不同的申請專利範圍中所提及之個別的特徵，也許可以有利地組合，以及於不同的申請專利範圍中提及的此等特徵並未排除特徵的組合為不可能且有利地。 實施例實施例1-塗料損失 實施例1.1-緊接在展開後之塗料損失
    塗料損失係緊接在一種依據本發明之膠原蛋白載體展開後判定。膠原蛋白載體當緊接在展開後以稱重來測量不會損失超過0.6 mg/cm2的塗料。
    展開係藉由固定一種預輥軋之TachoSil®，例如一種依據本發明之經圈繞之膠原蛋白載體，的一端於一隻帶手套的手的手指之間予以執行，雖然預輥軋之TachoSil®，例如一種依據本發明之經圈繞之膠原蛋白載體，的剩餘部分係用另一帶手套的手的手指之幫助來展開以保證該塗料層在展開後立即為面向下的。展開係於熟悉此藝者所熟知之標準的實驗室裝置中執行。 實施例1.2-在沒有展開的情況下之塗料損失
    此分析程序說明藉由重量測定法來判定一種預輥軋之TachoSil®，例如一種依據本發明之經圈繞之膠原蛋白載體，的塗料之黏連。換言之，該程序說明當接觸如以下說明之控制的物理作用時經圈繞之膠原蛋白載體的塗料損失。測量係於熟悉此藝者所熟知之標準的實驗室裝置中執行。帶手套的手總是使用作為標準。 1.1分析系統
    分析天平
    旋渦混合器
    具毫米刻度的尺
    大約2 cm內徑的試劑管 1.2樣本
    使用帶手套的手從其之包裝拆開該預輥軋之TachoSil®，例如一種依據本發明之經圈繞之膠原蛋白載體。測量樣本的長度和寬度。該樣本在摺疊沒有的情況下必需符合試劑管。 1.3性能
    將樣本放置於平衡的試劑管內以及於旋渦混合器上震盪(頻率：大約1000 rpm)歷時2分鐘。移除樣本以及再稱重塗料材料的殘餘量(殘餘的質量)。 1.4計算
    表面積(cm2)=長度[cm]x寬度[cm])
    報告值：以mg/cm2之磨耗；值0，1 mg/cm2係報告為0，1 mg/cm2。
    該預輥軋之TachoSil®，例如一種經圈繞之膠原蛋白載體在拆開後立即稱重及依據此實施例中所說明的分析程序來試驗予以測量不可能損失超過0.6 mg/cm2。 實施例2-黏著性的測量
    按術語“黏著性”係意指依據本發明一種膠原蛋白載體黏著至活組織之活體外能力。黏著性係藉由目視檢查一種經展開的輥軋之膠原蛋白載體黏著至哺乳動物組織來定性調查，亦即一種膠原蛋白載體黏著至組織的能力。
    一塊剛剛宰殺的豬肝組織係放置於培養皿中以及本發明的一種經輥軋之膠原蛋白載體係藉由使用帶手套的手而於放置肝組織之上同時藉由使用帶手套的手且繼而接受帶手套的手之輕壓而展開。第1圖圖解一種該經展開的膠原蛋白載體對活組織的黏著性。 實施例3-密度的測量
    密度的決定係藉由稱重該膠原蛋白纖維網的重量組合以知道的尺寸，亦即纖維網的體積，予以執行，使可能計算該膠原蛋白纖維網的密度。使用標準的實驗室設備來測量該膠原蛋白纖維網的重量(注意關於膠原蛋白載體的“重量”係意指除了該塗料層的重量之外的膠原蛋白載體的重量)。經壓縮之膠原蛋白載體的平均密度係於以下顯示於實施例4中。請注意本發明之膠原蛋白載體的密度為排除塗料層之外的膠原蛋白載體的密度。 實施例4-黏著強度(PCT試驗)
    在以下(實施例4.1)說明一種用於測量本發明之圈繞的膠原蛋白載體對模擬的組織樣本(乳膠膜)之黏著強度的活體外壓力試驗。當評估一種預輥軋之TachoSil®的黏著強度時亦可以使用該試驗。
    實施例4.2-4.3展示出當測量本發明之經展開的經圈繞之膠原蛋白載體時獲得的PCT-值，其中該經圈繞之膠原蛋白載體具有不同的平均密度3.62 mg/cm3-4.05 mg/cm3。實施例4.4展示出尚未接受增溼、壓縮和輥軋方法之膠原蛋白載體的黏著強度。 實施例4.1
    待試驗的產品：一種預輥軋之TachoSil®或是本發明之圈繞的膠原蛋白載體。待試驗的產品具有中型尺寸，亦即46-49 mm * 46-50 mm * 4-7 mm。 4.1.1介紹
    本協定應用來執行一種壓力室試驗(PCT)以判定本發明之圈繞的膠原蛋白載體或是一種預輥軋之TachoSil®，對一種乳膠膜之黏著性。 4.1.2分析和條件
    當本發明之經展開的經圈繞之膠原蛋白載體之塗料層或是一種經展開的預輥軋之TachoSil®變濕時，該等載體能禁得起之最大的壓力，其等之黏著強度和其等之透氣性可以藉由一種壓力室予以測量。 4.1.3設備
    壓力室(PCT室)係由Plexiglas 20x20x20cm所製造，來自MHM Morawitz,Nuremberg。
    PCT-試驗膜(具一標準孔 1cm的Red THM；來自MHM Morawitz,Nuremberg)PCT-試驗膜(沒有孔之Red THM；來自MHM Morawitz,Nuremberg)。
    血壓裝置，GMP合格的設備。可以使用其他適合的GMP合格的血壓裝置。
    特夫綸(Teflon)重量(150.0 g 3 cm)。
    一個具乾燥劑之氣密式塑膠盒。
    用於切去一塊膠原蛋白載體的模板(3 x 3 cm)。
    鑷子、解剖刀和剪刀。
    馬錶。
    第4圖顯示PCT試驗室和血壓裝置。 4.1.4試劑
    0.9% NaCl溶液(等滲壓鹽水)。 4.1.5樣本
    建議每批次/調節最少執行5重複。
    NB：集中焦點於使本發明之經圈繞的膠原蛋白載體之或是TachoSil®接觸空氣的溼氣減到最少是非常重要的。因此，必須儲存拆封的纖維網於具有乾燥劑的氣密盒內。
    在執行PCT試驗之前，必須對所有要使用的PCT室執行系統適應性試驗(System Suitablility test)。 4.1.6 PCT試驗之性能
    ‧一種膜(具有孔)係放置至PCT試驗室之上
    ‧輕輕地展開本發明之圈繞的膠原蛋白載體或是預輥軋之TachoSil®以及以黃色側(亦即該塗料層)面向下來放置。藉由使用切割的模板，切下經展開的膠原蛋白載體之一塊3 x 3 cm平方的膠原蛋白載體。
    ‧設若不可能即刻將該膠原蛋白載體的切除部份(cut-out)放置於該膜之上，該膠原蛋白載體的切除部份就立即放置在乾燥箱內部。
    ‧該塗料層係藉由使經塗覆的(黃色)邊浸沒於0.9% NaCl溶液(歷時大概5 s)內而完全變濕。該膠原蛋白層的切除部份必須不變濕。該膠原蛋白載體的切除部份之後立刻放置於PCT室的膜之上且黃色側面向下倚靠該膜。用手指輕輕地按壓邊緣，之後特夫綸砝碼小心地放置於邊緣之頂部上。計時器設定至5分鐘。
    ‧在5分鐘之後小心地移去砝碼以及壓力係藉由使用該壓力裝置而加至該PCT室。
    ‧最大的壓力係由血壓裝置指明以及記錄於表中(見以下)。
    ‧為了評估黏著性，用鑷子拖拉切除部份之各個角。結果記錄於表2中(見以下)。
    ‧也記錄通過該膠原蛋白載體的切除部份之空氣滲漏(見以下表1)。
    ‧丟棄已使用的膜以及放上新的膜。 4.1.7接受位準
    該膠原蛋白載體的切除部份之平均PCT值必須高於50 mmHg。沒有膠原蛋白載體的切除部份必須低於至少30 mm Hg，例如至少35 mmHg，例如較佳為40 mmHg。 4.1.8系統適應性試驗
    使用於測量PCT之所有的室均進行系統適應性試驗。各次使用一種新的膜(沒有孔)，在執行實際的壓力滲漏試驗之前必須施加壓力至其一次(膜的活化)，因新的膜其首次使用提供較高的PCT值。
    經活化的膜可以使用approx.4-6次或是直到其爆裂。僅僅能在同一天使用。設若該膜爆裂，便捨棄該測量。活化另一個膜以及使用作為替代。
    在樣本的PCT測量之前和之後進行試驗。 膜的活化：
    1.將一膜放置於PCT室之上。
    2.施加壓力至該室以及該膜被膨脹。 執行該試驗：
    1.將該膜放置於第一個PCT室之上。
    2.施加壓力至該室以及登記數值。
    3.待使用之所有的室予以重複試驗。 關於試驗的數量之表
    試驗之必要條件：數值(在膜的活化之後)必須>75 mmHg。
    介於不同的室之間的數值之差異不可高於10 mmHg以及相同的室之間的數值之差異不超過5 mmHg。 實施例4.2
    於下列實驗中具3.62 mg/cm3平均密度之膠原蛋白載體係在施用乙醇至該膠原蛋白載體的血纖維蛋白原和凝血酶塗覆側之後於二個軋輥(軋輥直徑50 mm)之間壓縮。該經壓縮之膠原蛋白載體係藉由使用一夾握裝置予以軋輥。該經軋輥之膠原蛋白載體接而予以展開以於黏著強度試驗(PCT試驗)中測試。如同可以由以下的表中所見，該經展開的膠原蛋白載體之平均PCT值為78 mmHg以及所有個別的PCT值係高於50 mm Hg。結果指示出依據本發明之膠原蛋白載體可進行依據本發明之增溼、壓縮和輥軋方法同時維持黏著強度。黏著強度的值為該經軋輥之載體的止血/密封性質之間接測量。
    供實驗使用之膠原蛋白載體最初具有下列物理性質之至少一者：於5-100 N/cm2的範圍之彈性模數、1-10 mg/cm3之密度、超過0.75 mm且低於4 mm的腔室直徑及/或具有3 mm以下的腔室直徑平均以及均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上之固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶。
    上面提及之膠原蛋白載體的平均密度為排除塗料層之外所計算之膠原蛋白載體的平均密度。 實施例4.3
    於下列實驗中具4.05 mg/cm3的平均密度之膠原蛋白載體係在施用乙醇至該膠原蛋白載體的血纖維蛋白原和凝血酶塗覆側之後於二個軋輥(軋輥直徑50 mm)之間壓縮。該等經壓縮之膠原蛋白載體係藉由使用一夾握裝置予以軋輥。該經軋輥之膠原蛋白載體接而予以展開以於黏著強度試驗(PCT試驗)中測試。如同可以由以下的表中所見，該經展開的膠原蛋白載體之平均PCT值為94 mmHg以及所有個別的PCT值係高於50 mm Hg。結果指示出依據本發明之膠原蛋白載體可進行依據本發明之增溼、壓縮和輥軋方法同時維持黏著強度。黏著強度的值為該經軋輥之載體的止血/密封性質之間接測量。
    供實驗使用之膠原蛋白載體最初具有下列物理性質之至少一者：於5-100 N/cm2的範圍之彈性模數、1-10 mg/cm3之密度、超過0.75 mm且低於4 mm的腔室直徑及/或具有3 mm以下的腔室直徑平均以及均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上之固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶。
    實施例4.4
    表3顯示在由PCT試驗測量時膠原蛋白載體的黏著強度結果。請注意該載體尚未如上面的實施例，亦即實施例4.1和4.2，接受增溼、壓縮和輥軋方法。
    供實驗使用之膠原蛋白載體最初具有下列物理性質之至少一者：於5-100 N/cm2的範圍之彈性模數、1-10 mg/cm3之密度、超過0.75 mm且低於4 mm的腔室直徑及/或具有3 mm以下的腔室直徑平均以及均勻分布且固定於該膠原蛋白載體之上之固體的血纖維蛋白原和固體的凝血酶。
    實施例5-乙醇的量
    進行本實施例來試驗因子對PCT值的影響；施用的乙醇量和固定的間隙尺寸之條料重量以及室內固定的RH。關於膠原蛋白載體的“重量”係意指排除塗料層之外的重量之外的膠原蛋白載體的重量。
    成功的預輥軋之TachoSil®或是本發明之成功圈繞的膠原蛋白載體為具有50 mm Hg之PCT平均值以及40 mm Hg之PCT單一值的該等。 5.1所使用的材料
    試驗已經根據使用下列三個批次的中型尺寸的纖維網(纖維網之沒有任何一者為已經γ輻射的：
    - 10622250(條料重量：approx.：920 mg根據10個條料的測量)。
    - 10634435(條料重量：approx.1180 mg)。
    - 10657586(條料重量：approx.：1261-1500指定為：1380 mg
    請注意以上提及之膠原蛋白載體的“重量”係意指排除塗料層之外的重量之外的膠原蛋白載體的重量。 5.2所使用的因子
    所使用的設計為完全32因子設計連同3個中心點再試驗。
    固定的因子：固定的間隙尺寸：0.6 mm。室內的RH：50%(偏移至55%為許可的)。室(18)內的溫度20-22℃。
    可變因數：乙醇位準：30-40 mg/纖維網；90-100 mg/纖維網；150-160 mg/纖維網。條料重量。 5.3反應
    PCT(mm Hg)
    在輥軋(直徑(cm)和長度(cm))之後的纖維網尺寸 5.4結果
    表展示出當加工纖維網時之溫度和RH。
    關於“條料重量”係意指排除塗料層的重量之外的膠原蛋白載體的重量。
    表展示出在輥軋(直徑(cm)和長度(cm))之後纖維網的尺寸以及獲得的mmHg之PCT平均值。
    關於“條料重量”係意指排除塗料層的重量之外的膠原蛋白載體的重量。
    由以上的結果表，清楚可知所有試驗的纖維網為成功的，亦即其等全部具有50 mm Hg的PCT平均值以及40 mm Hg的PCT單一值(數據未顯示)。
    再者，從以上的結果明顯地，經圈繞的纖維網之直徑-平均為相當低於10 mm以及該經圈繞的纖維網之長度為相當低於5 cm。並且，從以上的結果明顯地當使用依據本發明的方法時，使用30-40 mg/纖維網；90-100 mg/纖維網；150-160 mg/纖維網的乙醇位準，該膠原蛋白載體予以增溼、壓縮且圈繞時，環繞該膠原蛋白載體及增溼裝置的空氣維持在大約18-22℃的溫度及而大約30-50%的相對濕度會生產成功的纖維網。 實施例6-直接的圈繞TachoSil®
    本實施例調查本發明之膠原蛋白載體，亦即TachoSil®，之增溼及壓縮步驟。
    一種TachoSil®在沒有事先增溼及壓縮的情況下接受直接的圈繞。圈繞係於一種依據本發明的裝置內、排除增溼及壓縮步驟來執行。
    產生的直接圈繞的TachoSil®具有“輕軟的”外觀以及其等之塗料層有可由肉眼看見的貫穿裂縫(見第6圖)。
    當比較直接圈繞的TachoSil®與本發明之經圈繞的膠原蛋白載體(見第3圖)時，容易看見差異，亦即本發明之經圈繞的膠原蛋白載體就其“靜止時”不會解開的意義來說為形狀穩定的，例如當於平坦的表面上呈未支撐時。再者，其等之塗料層沒有貫穿的裂縫以及其等不會看來“輕軟的”而是有平滑的、實質平坦的表面。 實施例7：預輥軋之TachoSil®於豬模式的微創手術之用途
    為了檢查預輥軋之TachoSil®產品的止血性質，一雌豬的模式係經由腹腔鏡開刀以及使用預輥軋之現成的TachoSil®產品來進行止血。 協定：
    在口腔氣管插管法之後以傳統的韓森技術(Hasson technique)建立氣腹。吾人使用一種12mm套管針。緩慢地將CO2氣體吹入體內直到最大值12 mmHg為止。在插入光學儀器之後，一種開放式12 mm套管針係放置於左上象限內，以及一種5 mm套管針係於直視下放置於右上象限內。
    將一種2 mm的深度之3x3 cm缺損外科強加於右肝葉。開始瀰漫性出血。一種預輥軋之TachoSil®係經由12 mm套管針藉由使用一種剝離器而插入出血位址。在捲狀物沒有碎裂的情況下插入為容易完成的。在沒有任何的問題的情況下成功的用剝離器和抓鉗打開捲狀物。預輥軋之Tachosil®之試樣係放置於強加的創傷上以及藉由使用濕的紗布按壓至肝之上歷時2分鐘。於左肝位址進行相似的程序。控制創傷的位址處之出血顯示出止血為成功的。手術後觀察豬歷時7天以檢查任何的併發症(沒有觀察到任何一者)。
    - 在手術7天之後犧牲豬隻以及檢查肝表面上的預輥軋之Tachosil®補片之任何的不規則(見第2圖中的照片)。與一種商業上可得到的(扁平封裝的，非輥軋的)Tachosil®產品預期會出現不規則比較，看來沒有出現不規則。於二個位址都已經成功地控制出血。 實施例8-乙醇之攝取水以及對PCT-值之影響
    為了檢查當接觸approx 50% RH和20℃的條件時，如同時間的函數之絕對乙醇吸收的水量，執行下列的實驗：絕對乙醇存放於開放燒杯內時已經接觸溼氣 8.1結果-乙醇之攝取水
    從½至1½小時之間隔：Approx.0.5%(乙醇濃度：approx 99.5%)。
    間隔高至approx.20小時：最大值2.4%(乙醇濃度：97.6%)。 8.2- 對PCT-值之影響
    根據乙醇之攝取水的發現，調查在圈繞和乾燥之後是否使用含有2.4%的水之乙醇會對該圈繞方法或是對PCT值有任何的影響。 8.3試驗的建立- PCT-值和圈繞的方法
    批次號.10657586(條料重量：approx.：1261-1500指定為：1380 mg。此等纖維網尚未經γ輻射。
    關於“條料重量”係意指排除塗料層的重量之外的膠原蛋白載體的重量。 因子：
    固定的：間隙尺寸=0.6 mm，室內的RH=50%，偏移至55%為許可的)，乙醇位準=80 mg/纖維網±10 mg/纖維網
    變數：乙醇濃度=99.9%和97.6%。
    反應：PCT(mm Hg)
    設計：10個纖維網係基於以97.6%乙醇濕潤而圈繞以及10個纖維網係以絕對乙醇(99.9%)濕潤而圈繞 8.4結果- PCT-值和圈繞的方法
    批次10657586(1380 mg條料的重量)：
    - 99,9%乙醇用於濕潤：平均PCT-值：107 mm Hg以及單一PCT-值：107，111，108，122，112，113，119，76，98，105 mm Hg.。
    - 97,6%乙醇用於濕潤：平均PCT-值：101 mm Hg以及單一PCT-值：95，110，85，113，119，100，109，90，114，71 mm Hg。
    關於“條料重量”係意指排除塗料層的重量之外的膠原蛋白載體的重量。
    對於使用99.9%和97.6%乙醇之間可能的差異之t-試驗：P(Tt)=0.32指示可能找不到顯著差異。
    因而，於該圈繞方法中濕潤所使用的乙醇內添加高至2.4%的水，亦即approx 20小時暴露於RH高至50%在20℃，在輥軋期間對PCT值或是對纖維網的行為不具有任何顯著的影響。 實施例9-在加工的期間環繞空氣的RH對膠原蛋白載體之影響 9.1目的
    本實施例展示出在製造PreRolled TachoSil®的纖維網的期間室內條件(20-22℃/40-60% RH)對PCT值之影響。水含量(KF值)係使用標準的卡耳-費雪滴定法(Karl Fischer titration)方法予以測量作為支持。
    因子：間隙尺寸：0.6 mm和乙醇位準：94 mg/纖維網 9.2結果- PCT(TachoSil®批次10634435-未經γ輻射)：
    如同可以由上面的表看見，57-58% RH，亦即室內條件III生產低於40 mm Hg之單一PCT-值。
    如同可以由上面的表看見，該膠原蛋白載體內之%水含量隨著RH增加而增加，但是PCT-值仍舊為成功的。
    1‧‧‧膠原蛋白載體
    2‧‧‧溼氣/溼潤裝置/溼氣裝置/增溼裝置
    3‧‧‧膠原蛋白載體
    4‧‧‧噴霧噴嘴
    5‧‧‧圈繞裝置
    6‧‧‧夾握構件
    7‧‧‧邊緣
    8‧‧‧支撐裝置
    8a‧‧‧壁節段
    9‧‧‧伸長的構件/鑷子/鉗子
    10‧‧‧裝置
    11‧‧‧壓縮裝置
    12‧‧‧軋輥
    13‧‧‧第一輸送機裝置
    14‧‧‧邊緣/噴嘴
    第1圖顯示一種本發明之膠原蛋白載體(於解開狀態)黏著於一塊肝組織上(見實施例2中之說明)；第2圖顯示在手術7天之後於豬的肝臟內活體內施用的預輥軋之膠原蛋白載體(於解開狀態)的外觀(見實施例7中之說明)；第3圖顯示在卷尺旁邊於一套管針內之依據本發明的經再輥軋之膠原蛋白載體(上面的照片)；下面的照片顯示依據本發明之預輥軋之膠原蛋白載體的長度和寬度；纖維網(fleeces)為中型尺寸的(批次10419312和10431721)；第4圖顯示PCT試驗室和血壓裝置；第5圖顯示一種已經如同WO 97/21383中所揭示的使用一施用構件(顯示於圖示的左側)予以輥軋之後的TachoSil®，其已經從圈繞的構形“彈開(sprung open)”；已經從圈繞的構形“彈開”之圈繞的TachoSil®係顯示於圖示的右側；第6圖顯示已經直接圈繞的TachoSil®(具大約1000 mg的重量之膠原蛋白載體)，亦即沒有事先增溼和壓縮；注意塗料的破裂表面；關於膠原蛋白載體的“重量”係意指排除塗料層的重量之外的膠原蛋白載體的重量；第7圖顯示怎樣施用一種經圈繞之膠原蛋白載體於，舉例而言一器官或組織內的腔或孔之內部的一實例，例如於肺臟手術中；一種施用構件係顯示於圖示的右上部份；第8圖顯示一種經展開的經圈繞之膠原蛋白載體至一器官或組織內之標的位置之上，例如於肺臟手術中；該經展開的膠原蛋白載體係使用鑷子而毗連及維持在標的位置；一種施用構件係顯示於照片的左邊；第9圖顯示一種施用於，舉例而言一器官或組織內的腔或孔之內部，例如於肺臟手術中，之經圈繞之膠原蛋白載體(於解開狀態)的增濕；增濕係使用，舉例而言食鹽水來執行，及/或使用鹽水增濕的拭子或擦拭器(wipes)而施用壓力於膠原蛋白載體上；第9圖顯示由鑷子夾住之用鹽水增濕的擦拭器，使用於模製TachoSil®產品至施用位址之上，以及使用用鹽水增濕的拭子係於擦拭器為不足的且需要額外的濕潤和壓縮的狀況下使用；第10圖顯示一種施用於，舉例而言一器官或組織內的腔或孔之內部，例如於肺臟手術中，之經圈繞之膠原蛋白載體(於解開狀態)，使用二組鑷子而從一種其內具最小量空氣之無菌塑膠袋拆開；第11圖示意地揭示一種提供依據本發明之經圈繞之膠原蛋白載體的裝置之較佳具體例。
    2‧‧‧溼氣/溼潤裝置/溼氣裝置/增溼裝置
    3‧‧‧膠原蛋白載體
    4‧‧‧噴霧噴嘴
    5‧‧‧圈繞裝置
    6‧‧‧夾握構件
    7‧‧‧邊緣
    8‧‧‧支撐裝置
    8a‧‧‧壁節段
    9‧‧‧伸長的構件/鑷子/鉗子
    10‧‧‧裝置
    11‧‧‧壓縮裝置
    12‧‧‧軋輥
    13‧‧‧第一輸送機裝置
    14‧‧‧邊緣/噴嘴
    权利要求:
    Claims (60)
    [1] 一種圈繞膠原蛋白載體的方法，該膠原蛋白載體包含(i)一膠原蛋白層和(ii)一塗料層，其含有血纖維蛋白原和凝血酶，該方法包含以下依序的步驟：‧增溼至少部份的該膠原蛋白載體，‧藉由將該膠原蛋白載體夾握於一對伸長的構件之間來圈繞該膠原蛋白載體，以及圍繞平行於該伸長的構件之縱向延伸的軸來旋轉該對伸長的構件俾以圈繞該膠原蛋白載體於該等構件之上，同時該膠原蛋白載體係由一支撐裝置予以支撐，‧乾燥經圈繞之膠原蛋白載體，藉此提供形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體。
    [2] 如申請專利範圍第1項之方法，其中該圈繞係藉由使用至少一對鑷子或鉗子來夾握該膠原蛋白載體而執行。
    [3] 如申請專利範圍第1項之方法，其中該乾燥係藉由吹氣濕度低於該經圈繞之膠原蛋白載體的空氣且選擇性地施加熱至該空氣而執行。
    [4] 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該膠原蛋白載體的至少該塗料層係予以增溼的。
    [5] 如申請專利範圍第4項之方法，其中該塗料層已經使用一溶劑予以增溼。
    [6] 如申請專利範圍第5項之方法，其中該膠原蛋白載體係透過以1.2-10.75 mg/cm2的該塗料層表面的量之溶劑於該塗料層上予以增溼。
    [7] 如申請專利範圍第5或6項之方法，其中該溶劑包含乙醇或由乙醇所組成。
    [8] 如申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其進一步包含壓縮該膠原蛋白載體以減少該膠原蛋白載體的厚度。
    [9] 如申請專利範圍第8項之方法，其中該膠原蛋白載體係以6-12之間的壓縮比予以壓縮。
    [10] 如申請專利範圍第8或9項之方法，其中該壓縮係藉由使經增溼的膠原蛋白載體通經一組軋輥來執行，該組軋輥具有比該膠原蛋白載體通經該組軋輥前的厚度為更小的間隙尺寸。
    [11] 如申請專利範圍第10項之方法，其中該間隙尺寸係介於0.5-1.0 mm之間，或不超過0.75 mm。
    [12] 如申請專利範圍第1至11項中任一項之方法，其中該經圈繞之膠原蛋白載體的至少邊緣在乾燥的期間係藉由該支撐裝置來相對該經圈繞之膠原蛋白載體予以固定。
    [13] 如申請專利範圍第1至12項中任一項之方法，其中該支撐裝置為形狀如圓柱體的切片的腔，其具有至少一個開端，以及其中該圓柱體的切片之彎曲部份延伸至少180°。
    [14] 如申請專利範圍第12或13項之方法，其中在圈繞方法的期間，該經圈繞之膠原蛋白載體的該邊緣係配置於該圓柱體的切片之內部且該邊緣毗連該圓柱體的內表面。
    [15] 如申請專利範圍第1至14項中任一項之方法，其進一步包含從該圈繞的膠原蛋白載體抽取該伸長的構件。
    [16] 如申請專利範圍第1至15項中任一項之方法，其進一步包含配置該形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體於一容器內以及接著密封該容器。
    [17] 如申請專利範圍第16項之方法，其進一步包含將該形狀穩定的經圈繞之膠原蛋白載體配置於一內部容器內且將該內部容器配置於一外部容器內。
    [18] 如申請專利範圍第17項之方法，其進一步包含在密封該容器之前配置乾燥劑於該外部容器的內部。
    [19] 如申請專利範圍第1至18項中任一項之方法，其進一步包含滅菌該經圈繞的膠原蛋白載體。
    [20] 如申請專利範圍第1至19項中任一項之方法，其進一步包含於該膠原蛋白載體予以增溼、壓縮且圈繞時，將環繞該膠原蛋白載體及增溼裝置的空氣維持在18-22℃的溫度及30-50%的相對濕度。
    [21] 一種經圈繞之膠原蛋白載體，其可由申請專利範圍第1-20項之方法所獲得。
    [22] 一種經圈繞之膠原蛋白載體，其係藉由申請專利範圍第1-20項之方法來獲得。
    [23] 一種經圈繞之膠原蛋白載體- 包含一膠原蛋白層及於該膠原蛋白層頂部上之塗料層，該塗料層含有凝血酶和血纖維蛋白原，以及- 具有伸長的元件之形狀、連同圍繞該伸長的元件之縱軸之該膠原蛋白載體的數個繞組和至少外部的繞組，其係予以定向以使得該塗料層構成該(等)外部的繞組的各者之外表面，其中- 該經圈繞之膠原蛋白載體為形狀穩定的且界定膠原蛋白載體為圈繞構形，該(等)外部的繞組沿著該膠原蛋白載體的橫截面以螺旋形行進。
    [24] 如申請專利範圍第21-23項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體，其中於經展開的構形之該膠原蛋白載體為一矩形的片料，較佳為具有一寬度、一長度和一至多4 mm的厚度，例如至多5 mm，較佳為至多6 mm，例如至多7 mm。
    [25] 如申請專利範圍第21-24項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體，其包含三個、四個或五個繞組。
    [26] 如申請專利範圍第21-25項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體，其中該經圈繞之膠原蛋白載體具有一圓柱形的形狀，其具有低於12 mm的外徑，例如低於11 mm，例如低於10 mm，例如低於9 mm，例如低於8 mm，例如低於7 mm，例如低於6 mm，例如低於5 mm，例如低於4 mm，例如低於3 mm。
    [27] 如申請專利範圍第21-26項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體，其中該經圈繞之膠原蛋白載體具有環繞該經圈繞之膠原蛋白載體的縱向延伸之s形的最內的繞組。
    [28] 如申請專利範圍第21-27項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體，其中該塗料層沒有貫穿的裂縫。
    [29] 一種經包裝的經圈繞之膠原蛋白載體，其包含如申請專利範圍第21-28項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體配置於一容器內。
    [30] 如申請專利範圍第29項之經包裝的經圈繞之膠原蛋白載體，其中該容器係予以密封以防止該經圈繞之膠原蛋白載體的污染及/或降解及/或維持該經圈繞之膠原蛋白載體的形狀穩定性。
    [31] 如申請專利範圍第29或30項之經包裝的經圈繞之膠原蛋白載體，其進一步包含配置乾燥劑，例如矽膠，於該容器之內。
    [32] 如申請專利範圍第29-31項中任一項之經包裝的經圈繞之膠原蛋白載體，其中該容器包含一內部容器和一外部容器，- 該內部容器含有形狀如圓柱體的切片之腔，以及其中該圓柱體的切片之彎曲部份延伸至少180°，該腔係由一拉開或易破的箔予以密封，- 該外部容器含有密封的小袋，該密封的內部容器與乾燥劑一起配置於該小袋內。
    [33] 一種遞送如申請專利範圍第21-28項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體至標的位置之方法，其包含使該經圈繞之膠原蛋白載體通經一孔口或通道管至該標的位置的步驟。
    [34] 如申請專利範圍第33項之方法，其進一步包含展開該經圈繞之膠原蛋白載體至標的位置上的步驟。
    [35] 如申請專利範圍第33或34項之方法，其中該標的位置為已經從人類或動物單離的組織。
    [36] 一種阻止與執行微創手術有關聯的出血的方法，其係使用如申請專利範圍第21-28項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體。
    [37] 一種治療與執行微創手術有關聯的損傷之方法，其係使用如申請專利範圍第21-28項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體。
    [38] 一種治療與執行內視鏡治療、腹腔鏡術治療，或是胸腔鏡術治療有關聯的損傷之方法，其係使用如申請專利範圍第21-28項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體。
    [39] 一種治療與執行內視鏡手術有關聯的損傷之方法，其係使用如申請專利範圍第21-28項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體。
    [40] 一種於需要止血之人類或動物組織或組織樣本內治療出血的方法，其係使用如申請專利範圍第21-28項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體。
    [41] 一種治療需要密封及/或膠合的人類或動物組織或組織樣本的方法，其係使用如申請專利範圍第21-28項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體。
    [42] 如申請專利範圍第21-32項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體，其係供用於療法。
    [43] 如申請專利範圍第21-32項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體，其係供用於手術。
    [44] 如申請專利範圍第21-32項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體，其係供用於需要止血之人類或動物組織或組織樣本內預防或治療出血。
    [45] 如申請專利範圍第21-32項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體，其係供用於預防或治療與執行微創手術有關聯的損傷。
    [46] 如申請專利範圍第21-32項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體，其係供用於預防或治療與執行內視鏡治療、腹腔鏡術治療，或是胸腔鏡術治療有關聯的損傷。
    [47] 如申請專利範圍第21-32項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體，其係供用於預防或治療與執行內視鏡手術有關聯的損傷。
    [48] 如申請專利範圍第21-32項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體，其係供用於預防或治療術後組織黏連。
    [49] 如申請專利範圍第21-32項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體，其係供用於需要覆蓋之人類或動物組織或組織樣本內預防或治療術後組織黏連。
    [50] 如申請專利範圍第21-32項中任一項之經圈繞之膠原蛋白載體，其係供用於預防或治療需要密封/膠合的組織或組織樣本。
    [51] 一種提供經圈繞之膠原蛋白載體的裝置，該裝置包含- 一裝置，其在圈繞該膠原蛋白載體之前施加溼氣至一膠原蛋白載體，- 一圈繞裝置，其含有- 可旋轉式夾握構件，其係用於沿著一邊緣夾握該膠原蛋白載體且圈繞該膠原蛋白載體，以及- 一支撐裝置，其在圈繞該膠原蛋白載體時支撐該膠原蛋白載體。
    [52] 如申請專利範圍第51項之裝置，其中該夾握裝置包含一對伸長的構件，例如一對鑷子或鉗子。
    [53] 如申請專利範圍第51或52項之裝置，其中該支撐裝置為形狀如圓柱體的切片的腔，其具有至少一個開端，以及其中該圓柱體的切片之彎曲部份延伸至少180°。
    [54] 如申請專利範圍第51-53項中任一項之裝置，其進一步包含一壓縮裝置，其配置成在圈繞經增溼的膠原蛋白載體之前要壓縮經增溼的膠原蛋白載體。
    [55] 如申請專利範圍第51-54項中任一項之裝置，其中該壓縮裝置包含一對軋輥，其配置成在圈繞經增溼的膠原蛋白載體之前要壓縮經增溼的膠原蛋白載體。
    [56] 如申請專利範圍第51-54項中任一項之裝置，其進一步包含至少一種乾燥構件，其係用於在該圈繞之後乾燥一或更多個經圈繞之膠原蛋白載體。
    [57] 如申請專利範圍第51-56項中任一項之裝置，其進一步包含一第一輸送機裝置，其在圈繞之前輸送該膠原蛋白載體通過溼潤(moisturiser)裝置以及至該圈繞裝置。
    [58] 如申請專利範圍第51-57項中任一項之裝置，其包含一對軋輥，其配置成在圈繞經增溼的膠原蛋白載體之前要壓縮經增溼的膠原蛋白載體，其中第一輸送機裝置輸送經增溼的膠原蛋白載體至該對軋輥。
    [59] 如申請專利範圍第53-58項中任一項之裝置，其中該腔係形成於第二輸送機裝置內。
    [60] 如申請專利範圍第51-59項中任一項之裝置，該裝置包含一箱子，其係密封該溼潤裝置，及/或該等軋輥，及/或該圈繞裝置，及/或該支撐裝置，及/或該第一輸送機裝置及/或該第二輸送機裝置。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    US10532032B2|2020-01-14|Rolled collagen carrier
    NZ615820B2|2016-02-02|Rolled collagen carrier
    US11000985B2|2021-05-11|Apparatus and process for providing a coiled collagen carrier
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    GEP201706715B|2017-08-10|
    SI2713972T1|2017-10-30|
    SA112330549B1|2016-03-02|
    HUE032689T2|2017-10-30|
    EP2713972B1|2017-06-28|
    EP3243489B1|2021-02-17|
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    EP11167379||2011-05-24||
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